JEM | 李石洋团队揭示肠道微环境通过Xbp1通路调控肠道ILC2上皮修复功能

摘要：溃疡性结肠炎（Ulcerative colitis，UC）是炎症性肠病的主要类型之一，其临床症状表现为腹泻、腹痛、便血等消化道功能障碍，还常导致营养不良、贫血以及增加感染风险，严重影响患者的生活质量。目前UC的病因及发病机制仍未完全阐明，且尚无根治疗法，现有疗

溃疡性结肠炎（Ulcerative colitis，UC）是炎症性肠病的主要类型之一，其临床症状表现为腹泻、腹痛、便血等消化道功能障碍，还常导致营养不良、贫血以及增加感染风险，严重影响患者的生活质量。目前UC的病因及发病机制仍未完全阐明，且尚无根治疗法，现有疗法主要是抑制炎症反应。但溃疡损伤的肠组织会持续诱发炎症，加剧组织损伤，形成恶性循环，提示比较理想的治疗策略是抗炎联合促进组织修复以实现黏膜完全愈合。因此，阐明肠道促修复免疫细胞在UC发病中的作用机制并探究促进黏膜修复的干预靶点对UC的临床治疗具有重要意义。

2025年10月30日，山东大学齐鲁医院消化内科/高等医学研究院李石洋教授团队在Journalof Experimental Medicine杂志在线发表了题为Xbp1 controls the reparative function of intestinal ILC2s during colitis的研究论文。该研究表明，在小鼠结肠炎组织中由于IL-25减少和IFN-γ增多导致ILC2中UPR分支IRE1α-Xbp1通路受损，进而破坏叶酸依赖性的一碳代谢。补充该途径的代谢产物AMP可以促进ILC2功能并缓解肠道炎症。研究的结果揭示了UPR在感知肠道组织微环境并调控ILC2功能中的关键作用，并提示叶酸介导的一碳代谢可能成为溃疡性结肠炎的潜在治疗靶点。

根据单细胞测序及临床样本的检测分析，研究人员发现UC患者肠道ILC2中XBP1s表达降低，且其表达水平与患者的UCEIS呈负相关。在DSS诱导的实验性结肠炎小鼠模型中，结肠ILC2功能受损且Xbp1s表达降低。此外，在ILC2特异性缺失Xbp1（Xbp1f/fIl5RFP-Cre）小鼠中，结肠ILC2数量减少，其效应分子Areg、IL-5及IL-13的表达降低，并导致DSS诱导的结肠炎加重，表明Xbp1s在维持ILC2促修复功能及缓解结肠炎过程中发挥重要作用。

为了探究在结肠炎组织微环境中调控ILC2中Xbp1s表达的因素，研究人员对RNA-seq及单细胞测序数据进行分析，发现结肠炎组织中IL-25减少而IFN-γ增多。IL-25下游信号通路的筛选和流式细胞术检测分析结果显示，IL-25可通过激活p38信号促进IRE1α磷酸化及Xbp1 mRNA剪接，从而增强ILC2功能。而IFN-γ则通过抑制该通路降低ILC2功能，从而削弱IL-25介导的ILC2s激活作用。体内补充IL-25或中和IFN-γ可增强ILC2功能并缓解DSS诱导的结肠炎。

在机制探究中，研究人员通过CUT&Tag与RNA-seq联合分析发现，Xbp1s可结合并促进二氢叶酸还原酶（Dihydrofolate reductase，DHFR）的表达。代谢组学结果显示，Xbp1s表达下调导致ILC2中AMP、GMP、SAM等一碳代谢产物减少。代谢物回补实验发现AMP能够显著恢复ILC2功能。最后，为了探究AMP在结肠炎治疗中的潜在作用，在DSS诱导的结肠炎小鼠模型中进行灌胃补充AMP。结果显示，在Xbp1f/fIl5RFP-Cre、WT和Rag2–/–小鼠中，补充AMP均可缓解结肠炎症，但在缺乏T、B及ILCs的Rag2–/–Il2rg–/–小鼠中补充AMP未能改善结肠炎。表明一碳代谢产物AMP可通过增强ILC2组织修复能力缓解结肠炎。

综上，该研究揭示了在结肠炎组织中IL-25以及IFN-γ通过p38信号调控IRE1α磷酸化及Xbp1mRNA剪接，产生的Xbp1s作为转录因子通过结合并促进Dhfr转录调控ILC2中一碳代谢及效应分子的分泌，从而发挥促组织修复功能以缓解小鼠结肠炎。

山东大学齐鲁医院消化内科/高等医学研究院李石洋教授为本文独立通讯作者。山东大学高等医学研究院博士生崔艳艳、山东第一医科大学第一附属医院（山东省千佛山医院）消化内科医师赵子潇、山东大学高等医学研究院副研究员申静、博士生陈亚太、博士生田秋恒为本文共同第一作者。山东大学基础医学院袁得天教授、中国科学院上海营养与健康研究所邱菊研究员和清华大学郭晓欢副教授为本研究提供了重要帮助。

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