摘要：作为地球上最长寿的哺乳动物，弓头鲸最长寿命可达200年，它们的体型也非常庞大，但它们却不容易患癌。研究者发现，相对人类来说，其实弓头鲸的细胞对致癌事件的抵抗力更低，其保护力来自于一种冷诱导的RNA结合蛋白CIRBP。在CIRBP的帮助下，细胞对DNA双链断裂的

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自然界中，很多生物具有奇妙的特性，，它具有独特的功能逆转型cGAS，可以增强DNA修复、帮助健康长寿。

今日，《自然》杂志发表了一篇来自罗彻斯特大学科研团队的论文，研究者们从另外一种长寿哺乳动物，弓头鲸的身上，找到了抗癌的秘密。

作为地球上最长寿的哺乳动物，弓头鲸最长寿命可达200年，它们的体型也非常庞大，但它们却不容易患癌。研究者发现，相对人类来说，其实弓头鲸的细胞对致癌事件的抵抗力更低，其保护力来自于一种冷诱导的RNA结合蛋白CIRBP。在CIRBP的帮助下，细胞对DNA双链断裂的修复能力显著增强，过表达CIRBP可显著延长果蝇寿命和对辐射的抵抗力。

弓头鲸是体型第二大的哺乳动物，体重可超过80000公斤。结合它们超长的寿命，从理论上来说，它们有机会积累大量的DNA突变、更容易患癌。

但实际的情况是，弓头鲸患癌风险很低。这是为什么呢？

在这里我们要先介绍“致癌的多阶段模型（Multi-Hit Model of Carcinogenesis）”，这是一个2004年发表的经典实验，研究者在人类和小鼠的成纤维细胞中测试发现，人类成纤维细胞需要涉及p53、RB、PP2A、端粒酶和Ras五个途径的致癌打击（oncogenic hits）才能发生恶性转化，而小鼠成纤维细胞仅需p53和Ras两种途径即可，可见人类细胞具有更强的抗癌防御机制。

当然了，这只是一个理论模型，不同组织器官的细胞对致癌突变的敏感性也不同，并不是说实际一定要发生5个通路的突变才会致癌，而是评估量化细胞抗癌屏障强度的方法。

原本研究者认为，就像人类相对小鼠细胞防御更强那样，弓头鲸可能也是通过更强的屏障来对抗积累的DNA突变的。但实验结果令人意外，弓头鲸成纤维细胞仅需HRAS（G12V）和SV40大T抗原两个致癌打击即可发生恶性转化，也就是说弓头鲸细胞抗癌能力其实比人类细胞还差不少。

但另一方面，弓头鲸细胞在辐射下虽然更容易进入应激诱导的衰老，但衰老相关分泌表型（SASP）表现更弱、也没有显著的细胞死亡。测序结果显示，弓头鲸细胞的自发和诱导突变率较低，对大结构变异（SV）积累有很强的抵抗力。

研究者转移思路，对DNA修复途径进行了分析，发现弓头鲸细胞的同源重组和非同源末端连接效率显著更高更精准。比较不同哺乳动物的DNA修复蛋白表达，研究者意外发现人类的Ku70、Ku80和DNA-PKcs水平远超其他物种，是我们的独家防御屏障。

当然，弓头鲸也有抗癌秘籍，那就是CIRBP，这种蛋白在座头鲸以外的哺乳动物中几乎检测不到。相对人类CIRBP，弓头鲸的CIRBP的C端有5个氨基酸残基不同，经测试与CIRBP表达水平有关。

机制上，CIRBP在DNA双链断裂修复中发挥重要作用，通过结合多聚ADP核糖（PAR）和RNA被靶向招募至损伤位点，并促进ATM信号通路的激活。CIRBP不仅增强Ku70–Ku80与DNA的结合，还促进XRCC4–连接酶IV复合物介导的末端连接，同时保护DNA断端免受外切酶降解，从而协同促进非同源末端连接和同源重组修复通路的高效进行。

实验结果显示，增加CIRBP表达水平可以通过降低基因组不稳定性来减弱恶性转化。不过这仅限于成纤维细胞模型，而非人类癌症更常见的上皮细胞。

研究者在果蝇中过表达了人类和弓头鲸的CIRBP，二者均能显著延长果蝇寿命、提高辐射后存活率，表明果蝇对DNA损伤的抵抗力增加。

对弓头鲸的研究证实，DNA修复是可以增强的。或许有一天，我们可以将基因组不稳定性作为一种可改变的风险因素进行治疗，这对于高风险癌症人群，如老年人来说有重要意义。

参考资料：

[1]Firsanov, D., Zacher, M., Tian, X. et al. Evidence for improved DNA repair in long-lived bowhead whale. Nature (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-025-09694-5

本文作者丨代丝雨

来源：奇点网