*仅供医学专业人士阅读参考胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）自应用于血糖管理领域近20年来，在降糖、代谢改善、心血管获益等方面的表现已得到临床广泛认可。同时，近年来因其出色的减重效应开始应用于体重管理领域。摘要：胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）自应用于血糖管理领域近20年来，在降糖、代谢改善、心血管获益等方面的表现已得到临床广泛认可。同时，近年来因其出色的减重效应开始应用于体重管理领域。
然而，鉴于GLP-1RA的多肽类性质，之前基本都属于皮下注射针剂范畴。而今年1月经国家药品监督管理局批准的司美格鲁肽片是首个且目前唯一的口服GLP-1RA制剂，其出现打破了GLP-1RA类药物只能皮下注射的格局，带来了GLP-1RA 口服用药的新天地。
司美格鲁肽片通过与渗透促进剂N-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基）辛酸钠（SNAC）共同制备，使得司美格鲁肽分子得以突破胃黏膜酶屏障和胃酸屏障而吸收入血，显著提高了司美格鲁肽口服途径的生物利用度[1]。作为目前全球唯一获批上市的口服GLP-1RA制剂，司美格鲁肽片的疗效与安全性基于PIONEER系列研究等循证数据得到夯实，可为2型糖尿病（T2DM）患者带来显著的降糖与代谢获益，进一步推动了GLP-1RA在T2DM患者中的早期及广泛应用。
司美格鲁肽片的心血管结局优效性试验——SOUL研究进一步探索了司美格鲁肽片在T2DM合并动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）和/或慢性肾脏疾病（CKD）患者中的疗效与安全性。近期，诺和诺德公司披露了SOUL研究的主要结果，明确了该药物在T2DM合并ASCVD和/或CKD患者中的心血管获益。
温故知新：PIONEER系列研究证实司美格鲁肽片在T2DM患者中的降糖疗效与安全性
PIONEER系列研究证实了司美格鲁肽片在T2DM患者中优异的降糖疗效以及多重代谢获益。在PIONEER 1-10研究中，包含了一项心血管结局试验（CVOT）——PIONEER 6，其余9项研究共同探讨了司美格鲁肽片在T2DM全病程管理中相对于对照组[包含安慰剂，以及钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）、二肽基肽酶-4抑制剂（DPP-4i）、GLP-1RA利拉鲁肽等新型降糖药物]的有效性与安全性[2-11]。在这9项PIONEER研究中，接受司美格鲁肽片（包含3mg、7mg、14mg全部剂量）的患者高达4116例，2236例患者使用安慰剂或活性对照药物，两组患者的基线分布相似（表1）[12]。表1 PIONEER 1-5、7-10研究汇总分析基线特征，对照组包含活性对照药与安慰剂
PIONEER 11和PIONEER 12研究是以中国人群为主（占比约75%）的3期临床注册研究。其结果进一步显示，在生活方式干预或稳定剂量二甲双胍控制不佳的T2DM患者中，与安慰剂或活性对照药物西格列汀相比，司美格鲁肽片均表现出优异的降糖与代谢获益效果，且安全性和耐受性良好[14-15]。近期发表的两项研究的中国亚组分析同样佐证了司美格鲁肽片的有效性与安全性[16-17]。
心血管不良事件是T2DM患者重要的合并症和致死原因。司美格鲁肽片上市前CVOT——PIONEER 6研究已经验证了其心血管安全性，与安慰剂相比，司美格鲁肽片不增加主要心血管不良事件（MACE）的发生风险[7]。PIONEER系列研究的汇总分析数据同样支持上述结论，司美格鲁肽片组发生MACE的患者比例与对照组相似（1.0% vs. 1.2%）[12]。
值得注意的是，PIONEER 6研究是一项上市前进行的非劣效试验，旨在明确司美格鲁肽片与安慰剂相比是否存在不可接受的MACE风险增加[18]。PIONEER 6研究完全是事件驱动的，并未设定最短试验持续时间。因此，相比SUSTAIN 6研究（针对T2DM合并心血管疾病或心血管高危风险患者）、SELECT研究（针对超重/肥胖合并心血管疾病的非T2DM患者）等其他涉及司美格鲁肽分子的CVOT（均显示了MACE风险较安慰剂的显著降低）[19-20]，PIONEER 6研究积累的心血管事件数量更少，试验持续时间也更短。有观点认为，试验持续时间是展示CVOT中MACE风险降低能力的重要因素[21]。PIONEER 6 研究持续时间远短于SUSTAIN 6研究与SELECT研究，这可能可以解释PIONEER 6 研究主要终点达到非劣效性结果，即司美格鲁肽片相较安慰剂不增加MACE风险。 为进一步探索司美格鲁肽片是否具有心血管保护作用，2019年启动了司美格鲁肽片的大型优效性CVOT——SOUL研究（NCT03914326），旨在为司美格鲁肽片的心血管获益提供更全面的证据支持[22]。SOUL研究[22]是一项多中心、随机、双盲、平行组、安慰剂对照的3期CVOT，旨在评估司美格鲁肽片与安慰剂在标准治疗的基础上，对于T2DM合并ASCVD和/或CKD患者的疗效与安全性。
该研究共招募了9650例来自非洲、亚洲、欧洲、美洲以及中东地区33个国家的受试者。入组条件为年龄≥50岁的T2DM患者，并至少合并以下一种疾病：①冠状动脉疾病（CAD）；②脑血管疾病；③症状性外周动脉疾病（PAD）；④CKD。
入组患者按1:1随机分入司美格鲁肽片组与安慰剂组，并遵循盲法剂量递增方案，首4周接受3mg司美格鲁肽片/安慰剂（每天一次）；随后4周接受7mg司美格鲁肽片/安慰剂（每天一次）；随后接受14mg司美格鲁肽片/安慰剂（每天一次）直至治疗期结束，如图1所示。
SOUL研究主要终点定义为从随机分组（第0周）到首次发生主要不良心血管事件（MACE，包括心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中）复合终点的时间。确证性次要终点按层级顺序进行分析，包括从随机分组到以下事件的时间：①首次出现心血管死亡、肾脏相关死亡、估算肾小球滤过率（eGFR）较基线持续下降≥50%、持续eGFR 2或开始慢性肾脏替代治疗（透析或肾移植）的复合结局；②出现心血管死亡；③首次发生重大肢体不良事件，包括因急性或慢性肢体缺血住院的复合结局。
百尺竿头：SOUL主要结果释出，标准治疗基础上进一步降低MACE风险
近日，SOUL研究的主要结果初步披露[23]。研究数据显示，与安慰剂相比，司美格鲁肽片显著降低T2DM合并ASCVD和/或CKD患者的MACE风险达14%，且主要终点风险的降低由MACE的三个组分共同驱动。此外，在试验期间，口服司美格鲁肽片具有良好的安全性与耐受性，与既往司美格鲁肽片相关研究一致。值得注意的是，作为标准治疗的一部分，49%的患者在试验期间接受了SGLT2i治疗。由此可见，SOUL研究证实了司美格鲁肽片在T2DM合并ASCVD和/或CKD患者标准治疗的基础上仍可降低MACE风险，体现了司美格鲁肽片在降低心肾结局残余风险中的潜力，有望成为T2DM合并ASCVD和/或CKD患者的管理环节之一。结合之前SUSTAIN 6与SELECT研究证实的司美格鲁肽分子较安慰剂显著降低MACE风险的循证数据[19-20]，SOUL研究结果进一步夯实了司美格鲁肽分子的心血管获益证据链，提示无论注射剂型还是口服给药方式，无论何种剂量，无论针对T2DM患者还是超重/肥胖患者，司美格鲁肽分子均具有了心血管获益的循证数据。
SOUL研究的详细结果预计在2025年的科学会议上公布。基于多项循证研究结果，目前已有多部指南推荐T2DM合并ASCVD患者选择使用具有心血管获益的GLP-1RA，以降低心血管事件风险。 2023年欧洲心脏病学会（ESC）发布的《糖尿病患者心血管疾病管理指南》推荐，在T2DM合并ASCVD患者中，降糖治疗应使用经证实具有心血管获益的GLP-1RA，以减少心血管事件，与基线或目标HbA1c水平无关，且与其他联用的降糖药物无关（I，A）[24]在2024 年ESC发布的最新《慢性冠脉综合征（CCS）管理指南》中，再一次推荐合并CCS的T2DM患者选择GLP-1RA，以减少心血管事件（I，A）[25]。小结如今GLP-1RA在降糖、代谢与心血管获益等方面的表现已得到临床广泛认可。作为目前全球唯一获批上市的口服GLP-1RA制剂，司美格鲁肽片前期已经获得一系列循证数据证实其降糖、代谢获益与心血管安全性，其心血管获益近期也基于SOUL研究结果得到夯实。GLP-1RA在T2DM合并ASCVD患者中的应用已得到众多指南的推荐，期待随着2025年SOUL研究结果的公布进一步推动GLP-1RA在T2DM合并ASCVD或心血管高风险患者中的早期及广泛应用，为患者带来更多心血管获益。参考文献
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来源：医学界心血管频道