在2025年ESMO大会多项ADC研究相继亮相的背景下，HER2阳性晚期乳腺癌治疗领域的科学讨论愈发深入。德曲妥珠单抗（T-DXd，DS-8201）凭借DESTINY-Breast03（DB03）研究长期随访数据的持续验证，不仅是首个在HER2阳性晚期乳腺癌治疗中实现中位无进展生存期（mPFS）突破28个月、并显著延长中位总生存期（mOS）的治疗方案，更是目前全球唯一在Ⅲ期研究中证实在＜3线经治患者中mPFS可达37.3个月的HER2靶向ADC[1-2]。基于其卓越疗效与可控安全性，T-DXd已获国内外权威指南一致推荐，二线治疗HER2阳性晚期乳腺癌地位稳固。摘要：在2025年ESMO大会多项ADC研究相继亮相的背景下，HER2阳性晚期乳腺癌治疗领域的科学讨论愈发深入。德曲妥珠单抗（T-DXd，DS-8201）凭借DESTINY-Breast03（DB03）研究长期随访数据的持续验证，不仅是首个在HER2阳性晚期乳腺癌治
在科学争鸣中推进认知，在研究解读中明晰价值。本文中，中国科学技术大学附属第一医院潘跃银教授将从DB03研究设计、患者基线、疗效及安全性结果等多维度，系统解析为何T-DXd成为当前HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗的全球标准。
立足全球，数据成熟
DB03研究获学术界持续认可，T-DXd纳入国内外权威指南
DB03研究是一项开放标签、随机对照、多中心Ⅲ期临床试验，采用了当时HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗国际标准方案T-DM1作为对照组，这一设计体现了研究的科学严谨性与临床价值性。研究在全球范围内共纳入524例HER2阳性乳腺癌患者，其中亚洲人群达309例，这一入组人群分布不仅体现了研究的全球代表性，也确保其结果对中国患者群体的临床适用性。
继2021年ESMO大会首次公布中期分析结果后，DB03研究结果在国际医学会议上（包括ESMO、SABCS、ASCO等）频频亮相，并先后发表于《新英格兰医学杂志》《柳叶刀》等顶级期刊，而包含OS最终分析在内的长期随访数据则发表于《自然-医学》。这一系列在不同时间节点、于不同顶级医学期刊的连续发表，标志着该研究从初步疗效到长期价值的完整证据链均获得了学术界的评议与认可。
目前DB03公布数据的中位随访时间已达41个月，这一随访时长在同类研究中居领先地位。充分的随访时长确保了疗效和安全性数据的成熟可靠，为评估药物的长期疗效提供了有力支持。在总生存期（OS）这一评估抗肿瘤药物价值的金标准终点上，T-DXd组表现出显著的临床获益，中位OS达到52.6个月，对照组为42.7个月（风险比HR=0.73，95%CI 0.56-0.94）。特别值得强调的是，这一OS获益是在对照组患者在疾病进展后25.5%交叉接受T-DXd治疗的情况下观察得到的，进一步印证了其获益结果的可靠性和显著性[2]。相较之下，当前同类研究领域中，能够提供如此成熟且经得起推敲的长期生存数据的研究仍然有限。图1：OS结果
综上，DB03研究是一项具有极高循证价值的临床试验，基于DB03研究，T-DXd已获得全球主要临床实践指南的最高级别一致推荐，包括《NCCN乳腺癌临床实践指南》《ESMO转移性乳腺癌在线指南》《CSCO乳腺癌诊疗指南》以及《中国抗癌协会/中华医学会肿瘤学分会乳腺癌诊治指南与规范》等。在这些权威指南中，T-DXd被列为HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗的优选或标准方案，确立了其在全球临床实践中的核心地位。
直面挑战，深度缓解
T-DXd在＜3线经治患者中mPFS达37.3个月，创最长mPFS获益纪录
评价一项研究的疗效数据时，对入组人群特征的分析是重要一步。实际上，DB03研究的入组人群不仅仅是二线治疗患者，而是更具挑战性的患者群体。从患者既往治疗史来看，DB03研究纳入人群展现出明显的后线治疗特征。入组患者的中位既往晚期治疗线数为2线，其中41.4%为1线经治，23.0%为2线经治，更有16.9%为3线经治，5.7%为4线经治，12.6%为≥5线经治。这一分布特征表明，研究纳入了相当比例的多线经治患者，这些患者通常预后更差。基线转移情况进一步印证了研究人群的复杂性。伴有中枢神经系统（CNS）转移的患者比例达到16.5%，肝转移34.9%，肺转移43.3%。这些转移灶的存在，特别是CNS转移，通常预示着疾病更具侵袭性，治疗难度更大。与同类研究相比，DB03研究中CNS转移患者的比例明显更高。此外，内分泌耐药的HR阳性/HER2阳性乳腺癌是临床上的难治性群体，DB03研究中50.2%的患者为HR阳性，41.8%的患者为内分泌经治[1-2]。表1：基线特征
图2：PFS结果
亚组分析显示，在既往全身治疗线数[1]，创目前领域内最长的mPFS获益数据纪录，达到HER2阳性晚期乳腺癌治疗的新高度。这说明在相对前线治疗中，T-DXd带来的获益更佳；针对目前指南上对T-DXd的二线治疗定位，患者的临床真实获益会更好。同时，在不同HR状态亚组、不同帕妥珠单抗经治状态的亚组中，T-DXd均表现出稳健的疗效特征，体现了其疗效的广泛性和一致性。表2：PFS亚组分析
安全可控，肝毒性优势明显
T-DXd相关ILD风险较低，临床可管可控
在追求卓越疗效的同时，治疗安全性的管理与评估同样是衡量药物价值的重要维度。作为依托DXd-ADC平台研发的第一款新型ADC药物，T-DXd由靶向HER2的单克隆抗体、高活性拓扑异构酶Ⅰ抑制剂载荷DXd，通过可裂解的连接子偶联而成。基于四肽的连接子有效降低了药物疏水性，使得T-DXd即使单个抗体携带约8个载药（即药物抗体比DAR约为8）也能保持稳定，确保药物在肿瘤细胞内精准释放载荷，减少脱靶毒性。同时，全人源化抗体和亲水性连接子降低了免疫原性和血液毒性，提高了治疗窗口。这一优化的结构设计是T-DXd实现强效抗肿瘤作用并维持良好安全性特征的重要基础。已有丰富的随机对照研究随访数据和真实世界证据，全面展现了T-DXd在安全性方面的良好特征与成熟的管理经验。
DB03研究中T-DXd中位治疗持续时间达18.2个月，为评估长期治疗安全性提供了充分依据。在整体安全性方面，≥3级治疗相关不良事件（TRAEs）发生率为48.6%，体现了良好的整体安全性特征[2]。不良反应谱中，最常见的≥3级治疗期间不良事件（TEAEs）为可预防性处理的中性粒细胞计数降低、贫血等。肝功能相关指标中，AST升高发生率为28.0%，≥3级仅0.8%；ALT升高发生率为23.0%，≥3级仅1.6%；体现了T-DXd在肝脏安全性方面的优异表现[1-2]。而部分ADC药物由于过高的载荷透膜性，导致血液学毒性和肝毒性风险较高。间质性肺病（ILD）是ADC类药物需要关注的特殊不良反应，在DB03研究中得到了系统评估与报告。安全性分析显示，经判定的ILD/肺炎多为1~2级，3级事件发生率仅为0.8%，无4级或5级事件发生[1-2]。这一数据表明ILD发生率总体可控，且严重事件罕见。需要特别说明的是，DB03研究对ILD/肺炎的评估采用了全面标准，其中包含了非感染性肺炎病例，这一严谨的评估方法确保了安全性数据的完整性与透明度。随着管理指南的规范和全球临床应用经验的积累，ILD风险可控可管理。由复旦大学附属肿瘤医院牵头开展的中国多中心真实世界研究，纳入309例接受T-DXd治疗的转移性乳腺癌患者，结果显示任何级别ILD发生率为7.4%，3级事件为1.3%，无4-5级ILD发生。这一真实世界数据进一步证实了ILD发生率在临床实践中处于可接受水平。值得注意的是，该研究中69.6%的ILD患者在接受对症治疗和综合评估后成功接受了T-DXd再次治疗，体现了ILD在临床实践中的良好可管理性[3]。此外，DB系列其他研究数据进一步支持了T-DXd的安全性特征。DB09研究的中国亚组数据显示，ILD/肺炎发生率为6.8%，这一数据低于全球人群，有可能提示中国人群发生ILD/肺炎的风险更低[4]。在DB03研究的亚洲人群比较分析中，亚裔总人口ILD/肺炎的发生率为12.9%，而日本达22.2%，同样提示中国人群发生ILD/肺炎的风险可能更低[5]。此外，一项汇总分析报告，日本境内人口容易发生药物引起的肺损伤，与在日本境外接受治疗的患者相比，在日本接受T-DXd治疗的患者患ILD或肺炎的风险增加，揭示了ILD/肺炎发生风险的地域差异[6]。在早期乳腺癌新辅助治疗阶段的DB11研究中，T-DXd-THP治疗组ILD/肺炎发生率仅为4.4%（ddAC-THP治疗组为5.1%），≥3级ILD/肺炎发生率为0.6%（ddAC-THP治疗组为1.9%）[7]，这进一步印证了ILD发生率在不同治疗场景下均维持在相对稳定的可控范围内。总结
T-DXd凭借DB03研究确立了其在HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗中的标准地位。该研究不仅在更具挑战性的患者人群中展现出突破性疗效——全人群mPFS达28.8个月，＜3线经治患者更达37.3个月，更通过长期随访验证了其OS显著获益和良好的安全性特征，肝功能安全性方面表现优异。丰富的研究数据进一步证实，T-DXd相关ILD发生风险在可控范围内，且程度较轻，可控可管理。这些经过全球多中心研究验证的循证证据，共同展现了T-DXd优异的风险效益特征，为HER2阳性晚期乳腺癌患者提供了经得起时间考验的治疗选择。
潘跃银 教授
中国科学技术大学附属第一医院
主任医师，二级教授 ，博士生导师
江淮名医 享受国务院特殊津贴
中国科大附一院西区
安徽省肿瘤医院副院长
肿瘤学国家重点专科建设负责人
安徽省恶性肿瘤免疫治疗研究中心负责人
省委组织部115产业团队带头人
药物临床研究机构执行主任
CSCO乳腺癌专家委员会副主任委员
CSCO转化医学专委会副主任委员
CSCO心脏安全专委会副主任委员
CSCO肺癌专家委员会常委
中国医师学会肿瘤医师分会常委、多学科专委会常委
国家卫健委药物监测委员会委员
国家癌症中心乳腺癌专家委员会成员
国家卫健委能力建设与继续教育专委会委员兼乳腺组副组长
安徽临床肿瘤学会理事长
安徽省医学会肿瘤学分会主委
安徽省抗癌协会副理事长
安徽省医学会肿瘤学分会主任委员
安徽省抗癌协会乳腺癌专委会主任委员等
《中华肿瘤杂志》等杂志编委
获安徽省科技进步一等奖
参考文献：
1. Hurvitz SA, Hegg R, Chung WP, et al. Trastuzumab deruxtecan versus trastuzumab emtansine in patients with HER2-positive metastatic breast cancer: updated results from DESTINY-Breast03, a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2023;401(10371):105-117.
2. Cortés J, Hurvitz SA, Im SA, et al. Trastuzumab deruxtecan versus trastuzumab emtansine in HER2-positive metastatic breast cancer: long-term survival analysis of the DESTINY-Breast03 trial. Nat Med. 2024;30(8):2208-2215.
3. Wang B, Li Y, Zhao Y, et al. Real-world multicenter study of T-DXd treatment in Chinese patients with metastatic breast cancer[J]. The Lancet Regional Health - Western Pacific, 2025, 55: 101416.
4. Jiang ZF, Li W, Tong ZS, et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) + pertuzumab (P) vs taxane + trastuzumab + pertuzumab (THP) for first-line treatment of patients with HER2+ advanced/metastatic breast cancer: DESTINY-Breast09 interim analysis for China cohort. 2025 CSCO.
5. Iwata H, Xu B, Kim SB, et al. Trastuzumab deruxtecan versus trastuzumab emtansine in Asian patients with HER2-positive metastatic breast cancer. Cancer Sci. 2024;115(9):3079-3088.
6. Powell CA, Modi S, Iwata H, et al. Pooled analysis of drug‐related interstitial lung disease and/or pneumonitis in nine trastuzumab deruxtecan monotherapy studies. ESMO Open. 2022;7:100554.
7. Nadia Harbeck et al. DESTINY-Breast11: neoadjuvant trastuzumab deruxtecanalone or followed by paclitaxel+trastuzumab+pertuzumabvs ddAC-THP for high-risk HER2+early breast cancer. 2025 ESMO Presentation 291O.
来源：壹生
