摘要：宾夕法尼亚州立大学医学院与艾伦脑科学研究所合作团队在《自然通讯》发表的突破性研究成果显示，他们成功构建了首个单细胞分辨率的小鼠大脑早期发育图谱，详细记录了出生后两周内大脑关键细胞类型的动态变化过程。这项研究利用连续双光子断层扫描技术，创建了一系列高分辨率3D图

宾夕法尼亚州立大学医学院与艾伦脑科学研究所合作团队在《自然通讯》发表的突破性研究成果显示，他们成功构建了首个单细胞分辨率的小鼠大脑早期发育图谱，详细记录了出生后两周内大脑关键细胞类型的动态变化过程。这项研究利用连续双光子断层扫描技术，创建了一系列高分辨率3D图谱，为理解健康大脑发育机制和神经发育障碍提供了前所未有的精确工具。

研究团队发现，大脑发育并非均匀的线性过程，而是一个受遗传程序和外部感官刺激共同调控的复杂动态序列。小脑在早期发育阶段表现出最显著的体积增长，而GABA能抑制性神经元和小胶质细胞免疫细胞在不同脑区呈现出截然不同的发育轨迹。这些发现不仅深化了对正常大脑发育的理解，也为自闭症谱系障碍等神经发育疾病的早期诊断和干预策略开发奠定了重要基础。

项目负责人、宾夕法尼亚州立大学医学院神经科学教授金勇秀表示，这项研究将大脑发育研究从"模糊照片"提升到"高清影像"水平，为神经科学界提供了一个无与伦比的空间参考框架，使研究人员能够在分子、细胞和空间层面进行更加综合深入的发育生物学分析。

技术突破重新定义发育神经科学研究标准

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早期出生后发育小鼠脑图谱 （epDevAtlas） 的生成。图片来源：自然通讯 （2025）。DOI：10.1038/s41467-025-64549-x

传统的大脑发育研究主要依赖组织学切片和低分辨率成像技术，这些方法虽然能够提供基本的形态学信息，但难以捕捉发育过程中细胞类型分布的精细变化。宾夕法尼亚州立大学团队采用的连续双光子断层扫描技术实现了革命性突破，能够在保持组织完整性的前提下对整个小鼠大脑进行微米级精度的三维重构。

这种先进成像技术的核心优势在于其能够同时保持高空间分辨率和大视野范围。研究人员从小鼠出生后第4天开始，每隔一天采集一次完整大脑图像，直至出生后第14天，总共获得了6个关键时间点的详细发育数据。每个时间点的数据都包含了数百万个细胞的精确空间坐标和形态特征，构成了迄今为止最全面的哺乳动物大脑早期发育数据库。

研究团队特别关注了两种在神经回路形成中发挥关键作用的细胞类型。GABA能神经元作为大脑的"刹车系统"，负责调节神经网络的兴奋性平衡，其发育异常与多种神经精神疾病密切相关。小胶质细胞则被形象地称为大脑的"园丁"，在发育过程中负责修剪多余的神经连接，塑造成熟的神经回路结构。

通过精确追踪这些细胞在不同脑区的密度变化，研究人员发现了许多出人意料的发育模式。例如，皮层区域的GABA能神经元密度在早期发育阶段显著下降，而纹状体区域的密度却大幅增加，这种区域特异性的变化模式此前从未被详细记录。

感官体验塑造大脑发育的关键时间窗口

宾夕法尼亚州立大学医学院和艾伦脑科学研究所的一组研究人员制作了新的详细小鼠大脑生长图谱，提供了对大脑发育的见解。图片来源：Kim Lab / Penn State

研究中最引人注目的发现之一是小胶质细胞在出生后第8天至第10天期间的戏剧性重新分布。在此之前，这些免疫细胞主要聚集在白质区域，但随着小鼠眼睛和耳朵的睁开，它们迅速转移到灰质区域，特别是那些处理感官信息的脑区。

这一现象强烈暗示外部感官刺激在大脑发育中发挥着关键的调节作用。当小鼠开始接受视觉和听觉输入时，处理这些信息的神经回路需要进行精细调整，而小胶质细胞的重新定位可能正是为了支持这种回路重塑过程。

金勇秀教授解释说，这个时间窗口对应于人类怀孕晚期到幼儿早期的关键发育阶段。在这个时期，大脑不仅要完成基础的结构组装，还要根据环境刺激进行适应性调整。如果在这个关键时期出现发育异常，其影响可能会随着大脑的继续发育而放大，最终导致神经发育障碍的出现。

研究团队观察到，体积扩张最快的脑区往往也是最容易受到发育干扰的区域。小脑作为体积增长最显著的区域，其发育异常确实与多种神经发育疾病相关，包括自闭症谱系障碍和注意缺陷多动障碍。这一发现为"发育脆弱性假说"提供了重要的形态学证据。

神经发育障碍研究的新视角

自闭症谱系障碍影响全球约1%的人口，其核心症状包括社交沟通障碍和重复刻板行为。尽管遗传因素在疾病发生中起重要作用，但环境因素和发育时机的相互作用同样关键。传统研究主要关注成熟大脑的异常特征，而对发育过程中的动态变化了解有限。

新构建的大脑发育图谱为研究自闭症等神经发育障碍提供了全新的时空框架。通过比较正常发育轨迹与疾病模型的差异，研究人员能够精确识别关键的发育异常时间点和脑区，这对于早期诊断标志物的发现具有重要意义。

更重要的是，这种高精度的发育图谱使得研究人员能够评估不同干预策略的有效性。例如，如果某种治疗方法能够纠正特定时间点的细胞分布异常，那么它可能对改善最终的行为表型具有重要价值。这种基于发育轨迹的精准医学方法有望显著提高神经发育障碍的治疗效果。

研究团队还发现，GABA能神经元系统的发育异常可能是多种神经精神疾病的共同病理基础。这些抑制性神经元的发育轨迹异常不仅见于自闭症模型，也在精神分裂症、癫痫等疾病中被观察到。因此，针对GABA能神经元发育的治疗策略可能具有更广泛的临床应用前景。

开放科学推动协作研究

为了最大化这项研究的科学价值，研究团队将所有数据和分析工具以开放访问的形式发布，创建了交互式的在线图谱平台。全球的研究人员都可以免费访问这些数据，进行自己的分析和验证实验。

这种开放科学的方法对于加速神经发育研究具有重要意义。不同实验室可以基于相同的参考标准进行比较研究，避免了由于技术差异导致的结果不一致问题。同时，多个研究团队的协作也能够更快地验证和扩展重要发现。

金勇秀教授强调，这个图谱只是一个起点，真正的科学价值在于它为后续研究提供的空间框架。研究人员可以在此基础上整合基因表达、蛋白质分布、电生理特性等多维度数据，构建更加完整的大脑发育模型。

随着技术的不断进步和数据的持续积累，这种高精度的发育图谱有望扩展到更多物种和更长的发育时间窗口，最终为理解哺乳动物大脑发育的普遍规律和物种特异性特征提供全面的科学基础。

来源：人工智能学家