基于深度学习的组织病理组学图像分析预测胃癌临床预后

摘要：目前胃癌的治疗以根治性手术为基础，辅以化疗、免疫治疗、靶向治疗和放疗等综合手段[3]。尽管治疗方式不断进步，但由于肿瘤异质性、基因型及免疫状态差异，部分患者即便接受规范治疗仍出现疾病进展和短期死亡

[1,2]。目前胃癌的治疗以根治性手术为基础，辅以化疗、免疫治疗、靶向治疗和放疗等综合手段[3]。尽管治疗方式不断进步，但由于肿瘤异质性、基因型及免疫状态差异，部分患者即便接受规范治疗仍出现疾病进展和短期死亡[4]。目前，依赖TNM分期等传统临床参数难以实现满意的预后预测精度[5,6]。随着玻片扫描技术的进步和数字存储成本的降低，组织切片的全面数字化——即全玻片成像（WSI）——已成为可能[7]。WSI不仅能在低倍镜下揭示肿瘤细胞的空间排列，还能展示细胞结构及肿瘤免疫微环境[8]。病理组学（Pathomics）通过从WSI中提取定量特征，表征肿瘤异质性、免疫表型和基因表达，从而辅助诊断和预后预测[91011]。近年来，基于人工智能（AI）的病理组学模型已在结肠癌、肾癌、膀胱癌和黑色素瘤等多种肿瘤的预后预测中展现出潜力[121314]。近期一项回顾性研究探讨基于机器学习（ML）的胃癌肿瘤及瘤周病理组学模型在预测患者术后总生存期（OS）方面的价值，并结合临床参数构建综合预测列线图（Nomogram），以提升预后判断的准确性与临床适用性[15]。本文特此整理关键信息。

图1 研究标题

研究回顾性纳入了2015年9月至2022年1月期间在浙江省台州医院和包头医学院第二附属医院接受根治性手术的160例胃癌患者，所有患者均经病理学确诊，且无既往肿瘤治疗史。根据纳入和排除标准，最终将80例患者作为训练集，80例作为验证集，另从TCGA-STAD数据库中选取401例患者作为测试集（图2）。排除标准包括失访、合并其他恶性肿瘤或临床信息不完整。所有患者的TNM分期均依据AJCC第8版标准重新分类[16]。

图2 患者招募流程与研究设计示意图

病理图像处理与特征提取

组织切片经H&E染色和多色免疫荧光染色后，使用Aperio ScanScope和Akoya Vectra Polaris扫描仪进行数字化处理，生成SVS格式的WSI图像。采用Qupath软件将每张图像分割为1000×1000像素的图块，由两名经验丰富的病理医师选取10个最具代表性的肿瘤区域图块进行特征提取。使用CellProfiler软件共提取229个病理组学参数，包括模糊特征、聚焦评分、局部相关性、平均强度等，并进行Z-score标准化。

机器学习模型构建

研究采用六种机器学习方法筛选特征并构建最佳组合模型（图3）：

LASSO（最小绝对收缩与选择算子）RSF（随机生存森林）GBM（梯度提升机）XGBoostSVM-linear（支持向量机线性核）SVM-additive（支持向量机加性核）

通过比较各模型在1年、3年和5年OS预测中的AUC值，确定最佳组合模型（Pathscore）。最终基于GBM的肿瘤+瘤周组合模型表现最优。

临床参数整合与列线图构建

通过单因素和多因素Cox回归分析筛选与OS显著相关的临床变量，将Pathscore与年龄、M分期、TNM分期等独立预后因素结合，构建综合预测列线图。采用净重新分类改善指数（NRI）和综合判别改善指数（IDI）评估Pathscore对模型的增量价值。

图3 病理组学特征提取、筛选与模型构建流程图

机制探索

统计分析

使用ROC曲线、校准曲线、决策曲线、临床影响曲线等评估模型性能。采用Log-rank检验进行生存分析，P

患者基线特征

研究共纳入561例患者（训练集80例，验证集80例，TCGA测试集401例），中位年龄66岁，中位随访时间41个月。TNM分期以II期和III期为主，训练集和验证集中分别有106例（66.3%）复发和72例（45.0%）死亡。

病理组学模型性能

GBM模型在肿瘤+瘤周特征组合中表现最佳，训练集1年、3年和5年AUC分别为0.837、0.970和0.963，验证集和测试集也保持较高预测稳定性（表2）。Log-rank检验显示该模型能有效区分高、低风险患者（P

表1 胃癌患者基线特征

表2 不同机器学习模型的预测效能比较

列线图的构建与验证

多因素Cox分析显示年龄、M分期、TNM分期和Pathscore是OS的独立预测因素。由此构建的列线图在训练集中1年、3年和5年AUC分别为0.954、0.939和0.898，验证集和测试集中也显示出良好的校准度和临床获益（图4）。

图4 结合病理组学与临床参数的列线图及其性能评估

病理组学与免疫机制关联

TCGA队列中，高Pathscore组与低Pathscore组共有168个差异表达基因（15个上调，153个下调），功能富集于血管生成、免疫细胞活化、上皮-间质转化等通路（图5）。低Pathscore组免疫评分更高，且CD8+ T细胞、巨噬细胞、树突状细胞等免疫细胞浸润水平显著差异（图6）。进一步分析发现，NRP1基因与病理组学特征“Texture Angular Second Moment Hematoxylin”显著相关（P

图5 病理组学相关差异基因及功能预测

图6 基于Pathscore的免疫相关性分析

总结

本研究通过回顾性多中心队列，构建了基于深度学习与机器学习的胃癌病理组学预测模型，并成功将其与临床参数整合为综合列线图。该模型在训练集、验证集和外部测试集中均表现出优异的OS预测能力（1年AUC最高达0.954），且Pathscore对传统临床模型具有显著增量价值。机制上，病理组学特征与肿瘤免疫微环境密切相关，NRP1基因可能作为潜在生物标志物参与预后调控。研究的局限性包括样本量有限、未纳入生活方式与遗传因素、病理组学流程尚未标准化，以及AI模型的“黑箱”问题。未来需通过更大样本、多中心前瞻性研究进一步验证模型的泛化能力，并结合功能实验深入探讨病理组学特征与分子机制之间的因果关系。综上，基于病理组学的机器学习模型为胃癌术后预后预测提供了可靠、个体化的工具，有望在临床中辅助识别高危患者、优化治疗策略，推动精准医疗发展。

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