摘要：随着全球老龄化进程加剧,老年痴呆类疾病尤其是阿尔茨海默病(AD)已经成为重要的公共健康问题,但其治疗领域却长期面临“治标不治本”的困境。
随着全球老龄化进程加剧,老年痴呆类疾病尤其是阿尔茨海默病(AD)已经成为重要的公共健康问题,但其治疗领域却长期面临“治标不治本”的困境。
直至以仑卡奈单抗为代表的抗β淀粉样蛋白(Aβ)单克隆抗体问世,才首次证实药物可以减缓AD的不可逆衰退,标志着AD治疗策略从传统的「症状改善」迈入了针对病因的「疾病修饰治疗(DMT)」。
这一突破“具有跨时代的意义”,一些国家老年痴呆症专家已经发布了仑卡奈单抗使用指南,国内也发布了《阿尔茨海默病疾病修饰治疗专家共识(2025版)》。
然而,DMT的落地并非毫无挑战,我们仍需进一步理解其给AD诊疗带来的实际意义。
近期,由40位AD领域的顶级专家共同完成的《柳叶刀》AD专辑(The Lancet Series on Alzheimer's disease)中第二篇论文则对AD的DMT进行了全面分析[1]。
那么,究竟该如何理解DMT呢?
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什么是DMT?
DMT的作用机制为靶向清除Aβ、调节tau蛋白病理或抑制神经炎症,有望延缓甚至阻断疾病进展。当前已获批的抗Aβ抗体中,仑卡奈单抗主要靶向Aβ寡聚体和原纤维,多奈单抗则识别Aβ斑块,二者均通过清除脑内聚集的Aβ,减少神经毒性损伤,实现了从“对症”到“对因”的实质跨越。
那么具体而言,抗Aβ抗体的获益有多大呢?这是一个主要的争议。
尽管仑卡奈单抗和多奈单抗在关键III期临床试验中,均证实了展现出了具有的统计学意义上的获益疗效,在Clarity AD研究[3]中,仑卡奈单抗治疗18个月可显著延缓早期AD认知和功能下降的速度约27%。
但也有观点认为,18个月约0.5分的CDR-SB评分获益带来的实际临床意义有限,相较而言,胆碱酯酶抑制剂在治疗12周内即可显现认知功能提升,MMSE评分获益可达到1分以上。
对此,本篇文献中明确指出,在“固定时间段”内直接对比DMT与对症治疗的疗效是不合适的。
DMT与对症治疗的关键区别在于治疗时机是否影响疗效。DMT具有“越早用药,效果越好”的显著特征,任何治疗延误造成的损失基本无法挽回;而对症治疗则对用药早晚并不敏感,疗效基本不受启动时间左右,但仅能在用药期间维持认知功能,无法阻止疾病持续进展。
因此,早期AD患者应当尽早接受抗Aβ抗体治疗,早用早获益。
另外,对于早期AD患者而言,CDR-SB出现0.5分的评分差异可能意味着“独立性”的变化,如能否独立驾车;而将获益时间转化或许更直观:治疗18个月可延缓5～6个月疾病进展,这对保留患者生活自理能力、减轻家庭照护负担具有重要意义。
此外,接受多奈单抗治疗18个月时,治疗组的CDR-G 评分恶化比例(18%)显著低于安慰剂组(28%),提示DMT可显著降低疾病进展风险。这一点也在DMT的长期随访观察中得到了体现。
如今,Clarity AD研究四年随访结果出炉,从绝对数据看,仑卡奈单抗治疗4年后仍有81.4%的患者维持在轻度AD或MCI状态!
DMT在AD治疗获益证据确凿,那到底哪些人群适合抗Aβ治疗?
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谁适合?谁不合适?
《柳叶刀》提出了使用抗Aβ治疗时的判断标准,让抗Aβ治疗的使用更为明确。
基于疾病阶段、AD病理和获益风险比等多种考虑因素,明确排除的人群包括:
(1) 疾病阶段不符:包括非AD导致的认知障碍、中重度AD、无症状但Aβ阳性人群(临床前AD)。
(2) AD病理进展异常或不完整:包括晚期AD病理(高tau负荷)以及Aβ阳性但tau阴性。
(3) 患有合并症或基础疾病影响治疗安全/疗效。
其中,晚期AD病理(高tau负荷)这一类人群即使患者符合“MCI-轻度AD”的临床诊断,若tau PET显示“新皮层tau高负荷”,药物获益会显著降低。这源于多奈单抗的TRAILBLAZER-ALZ 2研究结果,该研究将入组人群分成了低/中Tau和高Tau两组,结果显示基线高Tau人群的认知获益较少。
而Aβ阳性但tau阴性这一类人群若仅Aβ阳性而tau阴性,提示病理未进展至“神经元损伤阶段”,药物无法发挥作用,并且多奈单抗试验已明确排除此类人群。
换句话说,Tau表达高了不行,低了也不行。
但是理论上Aβ阳性Tau阴性人群应为启动DMT的最佳时机,只是多奈单抗的治疗机制无法覆盖该部分人群,因而在试验中被排除。
在Clarity AD研究里,有一部分No/Low Tau的患者,Tau水平极低,接受仑卡奈单抗治疗后,这部分患者的获益非常明显。在Clarity AD三年随访中,这部分患者CDR-SB评分结果未恶化/有改善的比例为59%/51%,而在四年随访阶段,两个数字不降反升,达到了69%/56%。
可见,对于Aβ阳性Tau极低表达的患者,仑卡奈单抗能显著延缓AD向疾病下一阶段的进展,甚至实现对疾病进展的“阻断”。
基于这部分证据以及仑卡奈单抗的机制和生物标志物结果,仑卡奈单抗已启动临床Ⅲ期研究AHEAD 3-45,针对临床前(无症状)AD,其中可能纳入更多Tau阴性/极低水平的患者,有望为该类人群的治疗提供关键证据,未来或进一步扩大抗Aβ治疗的适用范围。
除此之外,还有一个争议群体——淀粉样蛋白相关性影像异常(ARIA)高危人群。
ARIA是所有抗Aβ药物治疗都可能产生的副作用,可能会导致药物的减量甚至中断治疗,影响最终的疗效,其中,ApoE ε4纯合子携带者、抗血栓药物使用人群的ARIA发生风险更高,在使用时需慎重评估。
今年AAIC大会上披露的真实世界数据印证了仑卡奈单抗具有显著的安全性优势,在真实世界中的ARIA发生率远低于临床研究中的发生率,并且无论AD患者的ApoE基因如何,均能通过接受仑卡奈单抗取得一致的认知衰退延缓、维持病情恶化程度等治疗获益。
与此同时,该研究也有证据表明,抗血栓药物并不会增加AD患者使用仑卡奈单抗引起ARIA不可控风险。
可见,仑卡奈单抗在ARIA高风险患者的AD治疗中更友好、更能满足需要。
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DMT待解决问题与发展方向
尽管DMT的临床价值已获认可,但论文中也客观指出当前未解决的临床问题。
一个是对于不同ApoE分型的获益风险比。目前仑卡奈单抗获50个国家批准,ApoE ε4非携带者与杂合子的获益风险比获得广泛认可。
而纯合子仍存在不同的立场,仅部分地区可以使用,中国持完全开放态度,使用无禁忌;美国给予了黑框警告,警惕其可能存在的ARIA风险但并未限制使用;而欧盟、澳洲则采取分层措施,不覆盖纯合子患者。
另一个是DMT的获益是否随治疗时间延长而扩大。
Clarity AD研究四年随访结果以绝对有力的获益证实了DMT的长期获益。以ADNI作为对照组,仑卡奈单抗治疗18个月、36个月、48个月后的CDR-SB评分获益分别为0.52、1.01、1.75分,获益逐步扩大。前36个月CDR-SB评分获益约为0.5分/18个月,而在36～48个月期间,获益迅速拉开达到了0.74分/12个月。
随着时间的推移,DMT的优势正在逐步凸显,而其获益的广度也在逐步扩大。
不久前,美国FDA正式批准仑卡奈单抗皮下自动注射剂型上市,至此全球首个可在家中使用的AD自动皮下注射疗法走入现实世界,为无数AD患者带来了治疗模式的革命性变革。
不仅如此,仑卡奈单抗维持给药方案也正式获得中国国家药监局批准,此给药方案相当于直接减少了维持期50%的静脉输注次数,注射间隔延长一倍,为早期AD患者的抗Aβ治疗提供了更灵活、更低频的长期管理路径。
随着血检技术成熟、第三代抗Aβ药物研发推进和更多真实世界数据积累,DMT将持续发光发热,最终为AD患者带来更优质、更可及的治疗方案。
参考文献:
1.Nick C F, et al. Treatment for Alzheimer's disease. The Lancet. 2025, 406: 1408-1423.
2.中华医学会神经病学分会痴呆与认知障碍学组. 阿尔茨海默病疾病修饰治疗药物临床试验专家共识(2025版). 中华神经医学杂志. 2025, 24(4): 335-346.
3.van Dyck CH, et al. Lecanemab in Early Alzheimer's Disease. N Engl J Med. 2023 Jan 5;388(1):9-21.
4.Christopher H van Dyck . The Lecanemab Clarity AD Open-Label Extension in Early Alzheimer’s Disease: Initial Findings From the 48-Month Analysis. 2025 AAIC.
5.Sims J R, et al. Donanemab in Early Symptomatic Alzheimer Disease: The TRAILBLAZER-ALZ 2 Randomized Clinical Trial. JAMA. 2023, 330(6): 512–527.
6.Arnaud C, et al. Lecanemab Slows Tau PET Accumulation. 2024 AAIC.
7.Sabbagh M, et al. Real-World Use of Lecanemab in APOE ε4 Homozygotes and in Patients on Antithrombotic Therapy. 2025 AAIC.
来源：杨亚鹏药师说