摘要：你是否曾感觉，冬日的清晨总是格外难熬，而夏夜的精力却似乎无穷无尽？我们常常将这归因于“夜长了”或“夜短了”，但这背后，我们的身体内部究竟上演着怎样一场与季节同步的精密舞蹈？光照，作为昼夜节律的主宰者，早已被我们熟知。然而，除了光，我们的生物钟（circadia
你是否曾感觉，冬日的清晨总是格外难熬，而夏夜的精力却似乎无穷无尽？我们常常将这归因于“夜长了”或“夜短了”，但这背后，我们的身体内部究竟上演着怎样一场与季节同步的精密舞蹈？光照，作为昼夜节律的主宰者，早已被我们熟知。然而，除了光，我们的生物钟（circadian clock）是否还拥有其他感知季节变迁的秘密通道？
10月23日，《Science》的研究报道“Unsaturated fat alters clock phosphorylation to align rhythms to the season in mice”，为我们揭示了一个出乎意料的答案。这项研究巧妙地将我们的视线从天空中的太阳，引向了我们餐盘里的脂肪。它提出一个颠覆性的观点：食物中的脂肪酸构成，特别是多不饱和脂肪酸（Polyunsaturated fatty acids, PUFAs）与单不饱和脂肪酸（monounsaturated fatty acids, MUFAs）的比例，竟扮演着向导的角色，指引着我们内在的生命节律，去适应地球周而复始的季节更迭。这不仅仅是一个关于小鼠的故事，它更可能解释了为何在人造光与加工食品充斥的现代社会，我们的睡眠与代谢会陷入如此普遍的困境。
在我们每个细胞的深处，都存在一个古老而精准的计时系统，生物钟。它像一个由分子齿轮构成的微型管弦乐队，由一组核心时钟基因（clock genes），如CLOCK、BMAL1、PERIODs (PERs)和CRYPTOCHROMES (CRYs)，共同演奏着生命的24小时节律。这个系统的核心是一个经典的转录翻译负反馈循环（transcriptional-translational feedback loop）：CLOCK和BMAL1蛋白如同乐队指挥，激活下游PER和CRY基因的表达；而PER和CRY蛋白合成后，又会反过来抑制指挥的活性，从而形成一个周而复始的、接近24小时的振荡周期。
这个内部节律，确保了我们的生理活动，从睡眠-觉醒周期到新陈代谢，都能与地球的自转保持同步。然而，这个“内部时钟”并非完美无瑕，它的周期并非精确的24小时。因此，它需要每天被外界的“校时信号”（Zeitgebers）重新校准，其中最强大的信号便是光。光线通过视网膜进入大脑，最终传递给位于下丘脑的视交叉上核（suprachiasmatic nucleus, SCN），我们身体生物钟的总司令部，从而完成每日的节律同步。
但这仅仅解决了“日”的问题。一年有四季，地球的公转倾角导致了白昼与黑夜时长的季节性变化。从夏至的“日长夜短”到冬至的“日短夜长”，光照周期的变化是巨大的。我们的生物钟不仅要跟上每一天的黎明与黄昏，还必须能够灵活地调整自身的“相位”（phase），以适应这种长周期的季节变动。夏天，活动节律需要推迟（phase delay），以匹配更晚的黄昏；冬天，则需要提前（phase advance），以适应更早的黑夜。
那么，生物钟是如何实现这种季节性的相位迁移的呢？光照时长的变化无疑是关键线索，但生物体是否还依赖其他环境信号来协同感知季节的到来？毕竟，在自然界中，季节的变化不仅意味着光照的改变，更直接关联着食物的丰饶程度与营养构成。这个被长期悬置的问题，正是该研究试图攻克的堡垒。研究人员将目光投向了饮食，特别是能量密集的脂肪，提出了一个大胆的假设：饮食，会不会是另一个被生物钟用来解读季节的“信使”？
为了验证这个假设，研究人员设计了一系列巧妙的动物实验。他们将小鼠置于可精确控制光照周期的环境中，首先让它们适应标准的12小时光照/12小时黑暗（12:12 LD）的“春分/秋分”模式。随后，他们戏剧性地改变了光照环境，模拟出极端的季节变化。
一组小鼠被切换到“冬季模式”，一个仅有4小时光照和长达20小时黑暗（4:20 LD）的环境。在这种环境下，作为夜行性动物的小鼠，其活动节律理应“相位提前”，即每天的活动开始时间都比前一天更早一些，直到最终与新的、提前来临的黑暗周期完全同步。
实验结果清晰地展示了饮食的强大影响力。饲喂标准食物（普通日粮）的小鼠表现正常，它们每天会将自己的活动节律提前大约 0.25小时，稳步地向着新的冬季节律靠拢。然而，当另一组小鼠被给予高脂饮食（High-Fat Diet, HFD，45%的热量来自脂肪）后，情况发生了显著变化。这些摄入高脂饮食的小鼠，其节律提前的能力仿佛被“卡住”了，它们每天只能将节律提前约 0.12小时，速率只有正常饮食小鼠的一半。日积月累，这种微小的差异造成了巨大的后果：30天后，高脂饮食组的小鼠相比于它们新的环境周期，已经累积了长达2h的相位延迟。它们仿佛还生活在“秋天”，无法跟上“冬天”的脚步。
接下来是“夏季模式”的考验。小鼠们从12:12 LD被切换到20小时光照/4小时黑暗（20:4 LD）的“夏季”环境中。此时，它们需要将活动节律“相位延迟”，以适应更晚的夜幕。这一次，高脂饮食扮演了截然相反的角色。与普通日粮的小鼠相比，高脂饮食组的小鼠更快地适应了夏季光周期，它们的节律延迟速度显著加快。
实验至此，一个清晰的模式浮现出来：高脂饮食似乎在向小鼠的生物钟传递一个“夏天”的信号，它促进了对夏季节律的适应，却阻碍了对冬季节律的调整。
为了进一步验证这个猜想，研究人员引入了另一种极端饮食模式，热量限制（Calorie Restriction, CR）。如果高能量的HFD是“夏天”，那么低能量的CR是否就代表“冬天”呢？结果正如预期。在模拟冬季的4:20 LD环境中，接受40%热量限制的小鼠展现出惊人的适应能力，它们每天将节律提前的速度高达0.5小时，是普通饮食组的两倍。而在模拟夏季的20:4 LD环境中，CR则减缓了小鼠的节律延迟速度。
这些行为学数据强有力地证明，饮食的能量状态（高热量 vs. 低热量）深刻地影响着生物钟对季节性光周期变化的响应能力。高脂饮食让身体倾向于“夏季模式”，而热量限制则让身体进入“冬季模式”。这个现象引出了一个更深层次的问题：在分子水平上，这个由饮食调控的“季节性开关”究竟是什么？
为了找到这个分子开关，研究人员将焦点集中在了核心时钟蛋白之一，PERIOD2 (PER2)上。此前的研究已经发现，PER2蛋白上一个特定位点，第662位的丝氨酸（Serine 662, S662）的磷酸化修饰，对于调节生物钟的相位至关重要。磷酸化（Phosphorylation）是一种常见的蛋白质翻译后修饰，就像给蛋白质安装一个微小的开关，可以开启、关闭或调节其功能。
已有的研究告诉我们，PER2-S662位点的磷酸化状态与节律相位之间存在着明确的因果关系：如果S662位点无法被磷酸化（例如通过基因突变将其替换为甘氨酸，即PER2-S662G），小鼠的生物钟会表现出显著的“相位提前”，它们的日常活动会开始得非常早。反之，如果通过基因工程模拟S662位点持续被磷酸化的状态（将其替换为天冬氨酸，即PER2-S662D），小鼠的生物钟则会表现出“相位延迟”。
这不正是我们在饮食实验中观察到的现象吗？一个促进相位提前（如热量限制），一个促进相位延迟（如高脂饮食）。一个大胆的假设呼之欲出：高脂饮食是否通过增加PER2-S662位点的磷酸化水平来延缓节律，而热量限制（或饥饿）则通过减少其磷酸化水平来推进节律？
为了验证这一点，研究人员动用了强大的基因工程小鼠模型。他们分别检测了PER2-S662G（磷酸化缺失型，可称为“冬季锁定”小鼠）和PER2-S662D（磷酸化模拟型，可称为“夏季锁定”小鼠）在季节性光周期转换中的表现。
结果令人震撼：在“冬季模式”下，“冬季锁定”的PER2-S662G小鼠表现出极强的适应性，它们仅用4天就完全同步到了新的冬季节律。而“夏季锁定”的PER2-S662D小鼠则完全无法适应，在长达60天的实验中，它们的节律几乎没有任何提前的迹象。在“夏季模式”下，情况则完全反转。“夏季锁定”的PER2-S662D小鼠如鱼得水，迅速将节律延迟并与夏季周期同步。而“冬季锁定”的PER2-S662G小鼠则陷入了困境，它们几乎无法延迟自己的活动节律。
这些遗传学证据清晰地表明，PER2-S662位点的磷酸化，正是调控生物钟进行季节性相位迁移的关键分子开关。它就像一个调谐旋钮，磷酸化水平高，节律就偏向“延迟”（夏天）；磷酸化水平低，节律就偏向“提前”（冬天）。
接下来，最关键的一步是将饮食与这个分子开关直接联系起来。研究人员检测了高脂饮食（HFD）对小鼠下丘脑（生物钟中枢所在地）中PER2-S662磷酸化水平的影响。结果显示，与正常饮食的小鼠相比，喂食HFD一周后的小鼠，其下丘脑中PER2-S662的磷酸化水平显著升高。
不仅如此，研究人员还进行了一个堪称“终极验证”的实验。他们给“冬季锁定”（无法磷酸化）的PER2-S662G小鼠喂食高脂饮食。结果完美地印证了他们的猜想：HFD的“魔力”在这些小鼠身上完全消失了。无论喂食何种饮食，PER2-S662G小鼠对季节变化的适应速度都没有任何差异。至此，一条完整的分子通路被清晰地勾勒出来：高脂饮食 → 增加下丘脑PER2-S662磷酸化水平 → 抑制节律的相位提前/促进相位延迟 → 使生物钟倾向于“夏季模式”。
我们已经知道是饮食的能量状态在调控这个开关，但具体是食物中的什么成分在传递这个季节信号呢？研究人员将目光锁定在了脂肪的“质”而非仅仅是“量”上，提出了一个更精细的假设：关键可能在于不同种类脂肪酸的相对比例。
在自然界中，冬季食物来源中较高的PUFA:MUFA比值，可能已经成为一个可靠的季节性营养信号。而现代社会的高脂饮食（HFD），其PUFA:MUFA比值相对较低，这恰好模拟了“夏季”的食物信号。这是否就是HFD诱导“夏季模式”的根本原因？
为了直接检验这个猜想，研究人员设计了两种特殊的等热量高脂饮食：一种是富含PUFAs的玉米油饮食（高PUFA:MUFA比值），另一种是经过部分氢化处理的PHCO饮食（低PUFA:MUFA比值）。
实验结果提供了强有力的证据：在“冬季模式”下，喂食低PUFA:MUFA比值的PHCO饮食的小鼠，其节律提前的速度显著慢于喂食高比值玉米油饮食的小鼠。而在“夏季模式”下，PHCO饮食则显著加快了小鼠的节律延迟和适应速度。分子层面上的检测也证实，与玉米油饮食相比，PHCO饮食显著提高了下丘脑中PER2-S662的磷酸化水平。最后，当这两种饮食被喂给PER2-S662G（“冬季锁定”）小鼠时，它们之间的所有差异都消失了。这再次证明，PUFA:MUFA比值这个营养信号，正是通过PER2-S662磷酸化这个分子开关来发挥其季节调节作用的。
研究人员还进一步探索了下游的分子机制。他们发现，当饥饿导致PER2-S662磷酸化水平下降时，下丘脑中一系列与PUFA代谢相关的基因表达会发生深刻变化。这些基因负责将PUFAs（如亚油酸C18:2和α-亚麻酸C18:3）转化为一类名为“氧化脂质”（oxylipins）的生物活性信号分子。这提示我们，PER2-S662磷酸化状态不仅调节行为节律，还直接调控着与季节适应相关的核心代谢通路。
这项研究如同一部引人入胜的侦探小说，最终锁定了一个具体的分子机制：食物中的PUFA:MUFA比值作为季节性营养信号，通过调节PER2蛋白S662位点的磷酸化水平，进而调控生物钟的相位，使机体的生理节律与外界季节同步。
这个发现的意义远远超出了小鼠实验室的范畴，它为我们理解现代人类社会的健康困境提供了一个全新的视角——“季节错配”（Seasonal Misalignment）。
在人类漫长的进化史中，光照周期和食物营养构成的季节性变化是同步的。然而，现代生活通过人造光和全球化食品供应链与加工食品彻底打破了这种古老的和谐。我们一年四季都可能吃着低PUFA:MUFA比值的“夏季食物”，同时经历着季节性的光照变化。
这就造成了一个危险的局面：我们的生物钟可能从光线中接收到一个“现在是冬天”的信号，但同时又从餐盘里的食物中接收到一个“现在是夏天”的信号。这种来自不同渠道的环境线索的持续冲突，就是“季节错配”。当我们的身体常年被食物“欺骗”说现在是夏天时，可能会持续激活“夏季模式”的生理程序，例如促进能量储存（脂肪堆积）。这是否可能成为肥胖、2型糖尿病等代谢性疾病高发的推手之一？同样，当饮食信号与光照信号持续冲突，扰乱了生物钟的正常相位调节，是否也可能导致了现代社会中普遍存在的睡眠障碍、情绪问题甚至免疫功能紊乱？
这项研究为我们敲响了警钟。我们对健康的关注，或许不应仅仅停留在计算卡路里（“量”）的层面，更应该开始关注食物的“信息”（“质”）。我们吃下的每一口食物，不仅仅是能量和建筑材料，它还在向我们身体最深层的节律系统传递着关于外部世界的信息。
我们虽然用科技创造了看似可以摆脱自然束缚的文明，但我们身体的每一个细胞，依然携带着与地球古老节律共舞的遗传密码。理解并尊重这些内在节律，倾听来自食物的“季节悄悄话”，或许是我们在现代世界中重获身心和谐的关键一步。下一次，当你选择食物时，不妨思考一下：你正在为你的身体，选择哪一个季节？
参考文献
Levine DC, Reeh RH, McMahon T, Mandrup-Poulsen T, Fu YH, Ptáček LJ. Unsaturated fat alters clock phosphorylation to align rhythms to the season in mice. Science. 2025 Oct 23;390(6771):eadp3065. doi: 10.1126/science.adp3065. Epub 2025 Oct 23. PMID: 41129636.
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来源：生物探索一点号1