摘要：阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）是一种罕见的、可危及生命的血液系统疾病，临床主要表现为血管内溶血、骨髓衰竭、高风险并发血栓等。C5补体抑制剂的问世成功解救了众多传统激素治疗无效或复发的患者，补体B因子抑制剂伊普可泮的推出，更是实现了对血管内及血管外溶血的全面
阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）是一种罕见的、可危及生命的血液系统疾病，临床主要表现为血管内溶血、骨髓衰竭、高风险并发血栓等。C5补体抑制剂的问世成功解救了众多传统激素治疗无效或复发的患者，补体B因子抑制剂伊普可泮的推出，更是实现了对血管内及血管外溶血的全面控制，有效弥补了C5补体抑制剂的不足。
为进一步规范临床用药，《PNH飞凡领航》项目应运而生，旨在依托丰富的临床实践，交流并分享PNH领域的诊疗经验，促进PNH临床诊疗水平的提升。本期栏目特邀
河南大学淮河医院缪东教授
分享一例伴有血栓高风险因素的经典型PNH患者的诊疗过程以及此类患者的管理经验与心得。PART.01
临床实践分享
01 背景介绍
男性，57岁，主诉“诊断PNH 9余年”。
9年前患者因脑梗死就诊，查血常规提示贫血，后就诊于我院，诊断为PNH，予以碱化尿液、糖皮质激素等治疗后患者好转出院。此后患者间断因乏力、纳差、恶心、酱油色尿住院，外院予以糖皮质激素、输血等治疗，出院后患者不规律口服泼尼松。2022年4月患者因酱油色尿再次就诊于我院，予以高三尖杉酯碱+阿糖胞苷+G-CSF预激化疗，治疗后复查血红蛋白（HGB）110g/L。2024年8月因面色苍白乏力再次就诊住院。
抑郁症2年，高血压1年余，继发性糖尿病5月余，频发室性早搏4月，因脑梗死住院多次，遗留言语不清。
02 体格检查
查体：发育正常，营养中等，神志清，自动体位，查体合作，言语不清，贫血貌。全身皮肤、粘膜无黄染及出血点，无肝掌及蜘蛛痣，全身浅表淋巴结未触及肿大。胸骨无压痛，心肺听诊正常，肝脾不大，四肢肌力IV级，双巴氏征阴性。
03 实验室检查
血常规：白细胞（WBC）2.44x109/L，HGB 72g/L，血小板（PLT）222x109/L，网织红细胞绝对计数（ARC）300×109/L。
生化检查：乳酸脱氢酶（LDH）1787U/L，肌酐（Cr）87μmol/L。
凝血功能：活化部分凝血活酶时间（APTT）34.3秒，凝血酶原时间（PT）13.2秒。
流式细胞学检测：红细胞CD55为37.1%，红细胞CD59为37.4%，粒细胞CD55为3.4%，粒细胞CD59为4.5%。
尿常规：潜血阳性。
03 诊断
经典型PNH
04 治疗过程
仅采用口服药，无输液输血，给予伊普可泮（200mg bid）治疗，观察病情变化，抗抑郁药同前。
患者的溶血改善，用药近一周HGB升高10g/L（如图1），后续稳步上升。LDH水平迅速下降至正常范围（如图2），网织红细胞计数和胆红素水平均降至正常。患者未再接受输血，无突破性溶血事件发生，盗汗、乏力消失，饮食、睡眠改善。患者的疲劳症状明显缓解（如表1），血红蛋白尿消失，血栓栓塞风险下降，体力逐步恢复，情绪改善，生活质量明显提高。整个治疗过程中，患者对伊普可泮耐受良好，未出现严重不良反应。
图1 伊普可泮治疗后的HGB变化
图2 伊普可泮治疗后的LDH变化
表1 伊普可泮治疗后的疲劳症状变化
总分越高，症状越严重，分值越低越接近正常人群
PART.02
专家点评
结合该临床实践，缪东教授就PNH患者的血栓风险和血栓防治策略等方面分享了自身的临床经验。
医脉通
临床实践显示，伴有血栓高风险因素的
PNH患者使用伊普可泮治疗后，HGB持续上升，LDH恢复至正常范围。在您看来，对于这类患者，这些指标的改善有何意义？临床应如何评估PNH患者的血栓风险？缪东教授
血栓形成是PNH患者常见的并发症和死亡原因，在已知的PNH死因中，血栓栓塞占比40%-67%[1]。LDH水平下降至正常，HGB的提升以及疲劳等临床症状的改善，患者的血栓风险将大幅降低。LDH是血管内溶血的重要生物标志物，一项回顾性研究显示，相较于LDH＜1.5×正常值上限（ULN）的PNH患者，LDH≥1.5ULN患者的血栓栓塞发生率、死亡率分别是其7倍、5倍左右。如在LDH≥1.5ULN的基础上，出现了腹痛、呼吸困难、胸痛等症状，患者的血栓栓塞风险增加10倍以上[2]。临床可根据是否存在高疾病活动度（HDA）评估PNH患者的血栓风险，欧洲药品管理局基于LDH水平及临床症状定义了HDA，即与溶血相关的LDH升高≥1.5ULN，并且同时存在至少1种或多种相关症状，包括虚弱、疲劳、血红蛋白尿、腹痛、呼吸困难、贫血（HGB＜100g/L），主要血管事件（如血栓形成），吞咽困难或勃起功能障碍。HDA患者较无HDA患者的血栓栓塞风险升高，标准症状越多，血栓栓塞风险越高[3]。此外，粒细胞PNH克隆大小超过50%、既往的血栓事件也是PNH患者血栓形成的危险因素[4]。医脉通
该
PNH患者有脑梗病史，血栓风险较高，先后接受了传统激素、化疗、补体抑制剂伊普可泮治疗。能否请您谈谈，补体抑制剂在降低PNH患者血栓风险方面的疗效如何？临床应如何为血栓高危PNH患者选择合适的补体抑制剂？
缪东教授
补体异常激活引起的血管内溶血是PNH发生发展的根本原因，可导致大量游离血红蛋白释放、一氧化氮的消耗，引起血栓等并发症[5]。补体抑制剂通过阻断补体系统激活，控制溶血，减少血栓的发生。研究显示，补体抑制剂治疗后，PNH患者的血栓栓塞事件发生率低于治疗前（7.37次事件/100患者·年 vs 1.07次事件/100患者·年），治疗3年，血栓性事件发生率降低约80%[6,7]对于出现血栓的PNH患者，应尽快使用补体抑制剂。目前国内上市的补体抑制剂包括B因子抑制剂伊普可泮和C5补体抑制剂。然而，C5补体抑制剂本质上只控制了血管内溶血，对血管外溶血无效，仍有较多患者存在贫血、输血依赖、疲劳等，再加上给药方式不便，患者的生活质量和治疗信心受到一定影响。
伊普可泮是一种靶向B因子的近端补体抑制剂，可选择性抑制旁路途径，同时使凝集素途径和经典途径的直接信号传导保持完整，全面控制末端补体介导的血管内溶血及C3b介导的血管外溶血[3]，而且该药支持口服给药，可在保证疗效（血红蛋白正常化）的同时促进患者回归正常生活。APPOINT-PNH研究显示，在未经补体抑制剂治疗的PNH成人患者中，伊普可泮治疗48周，血栓等主要不良血管事件发生率为0%[8]。总体而言，血管外溶血是限制C5补体抑制剂疗效的主要瓶颈，伊普可泮解决了这一问题，为血栓形成的高危PNH患者带来了便捷有效的新选择。医脉通
最新发布的《阵发性睡眠性血红蛋白尿症诊断与治疗中国指南（
2024年版）》将伊普可泮等补体抑制剂作为PNH并发症的重要防治手段，能否请您结合指南内容谈谈PNH相关血栓的管理？缪东教授
有效控制溶血是重要治疗措施，即使既往接受了抗凝治疗，患者仍面临着血栓形成风险，应用补体抑制剂如伊普可泮控制溶血，有助于阻止血栓发生或进一步形成。
使用抗凝药物进行血栓预防或治疗，对于未应用补体抑制剂且粒细胞克隆＞50％、D-二聚体升高、妊娠、围手术期状况和其他相关的血栓危险因素的患者，如果没有已知的抗凝禁忌证，可酌情应用低分子肝素或华法林进行一级预防[3]。同时，PNH患者应注重血栓相关症状如疼痛和水肿的自我监测，进行定期随访，监测实验室指标、PNH克隆比例及补体活性等，必要时行超声等影像学检查评估是否有动静脉血栓。
缪东 教授
河南大学淮河医院，硕士生导师、副主任医师
河南省血液免疫专业委员会委员
河南省老年医学会血液专业会委员
发表国家核心期刊论文20篇，省级科研1项，著作1部
参考文献：
1.陈苗, 等.阵发性睡眠性血红蛋白尿症多学科诊疗专家共识(2024)[J].协和医学杂志,2024,15(05):1011-1028.
2.Lee JW, et al. Clinical signs and symptoms associated with increased risk for thrombosis in patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria from a Korean registry. Int J Hematol. 2013;97(6):749-757.
3.中华医学会血液学分会红细胞疾病（贫血）学组. 阵发性睡眠性血红蛋白尿症诊断与治疗中国指南（2024年版）. 中华血液学杂志. 2024,45(8):727-737.
4.中华医学会血液学分会红细胞疾病（贫血）学组. 阵发性睡眠性血红蛋白尿症克隆筛查及补体抑制剂治疗监测中国专家共识（2024年版） [J] . 中华血液学杂志, 2024, 45(2) : 109-114.
5. Rother RP, et al. Discovery and development of the complement inhibitor eculizumab for the treatment of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Nat Biotechnol. 2007 Nov;25（11）:1256-64.
6.Hillmen P，et al. Effect of the complement inhibitor eculizumab on thromboembolism in patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria[J].Blood，2007，110（12）:4123-4128.
7.Hillmen P, et al. Long-term safety and efficacy of sustained eculizumab treatment in patients with paroxysmal nocturnal haemoglobinuria. Br J Haematol. 2013 Jul;162(1):62-73.
8.Antonio M Risitano, et al. Oral iptacopan monotherapy maintains efficacy and safety over 48 weeks in complement inhibitor-naïve patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (PNH) in the phase iii appoint-PNH trial. 2024 EBMT Abstract: A133.
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来源：灵科超声波
