摘要：2025年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会即将在柏林隆重举行，肿瘤学领域将迎来新一轮科研盛放。其中，血液学领域研究涵盖了多个令人瞩目的前沿方向：从深入探究CAR-T耐药机制的奥秘，为攻克这一治疗难题寻找新的突破口；到双靶点疗法的创新探索，有望为患者带来更精准、
编者按：2025年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会即将在柏林隆重举行，肿瘤学领域将迎来新一轮科研盛放。其中，血液学领域研究涵盖了多个令人瞩目的前沿方向：从深入探究CAR-T耐药机制的奥秘，为攻克这一治疗难题寻找新的突破口；到双靶点疗法的创新探索，有望为患者带来更精准、更有效的治疗方案；再到多发性骨髓瘤精准停药研究，为患者实现长期生存与生活质量提升带来新的希望；以及单细胞图谱的绘制，为深入理解血液疾病的发病机制提供了全新的视角。这些研究无一不彰显着医学科技的不断进步与创新，也为血液疾病的诊疗带来了新的曙光。
为了更好地聚焦血液领域的重大突破、推动学术交流与思想碰撞，《肿瘤瞭望-血液时讯》本期现场邀请到天津医科大学肿瘤医院张会来教授研究团队的张思聪医生从专业角度，剖析研究的创新点与临床意义，同时对领域未来发展趋势进行展望，以期为行业发展和临床实践提供宝贵的参考。
1246MO：单细胞循环免疫图谱揭示对R-CHOP和抗CD19 CAR-T疗法应答的共同DLBCL特征
Q1
本研究发现原发性难治性DLBCL患者存在特定的外周免疫亚群失调，且机器学习模型通过3个免疫特征成功区分难治患者与治疗响应者。您认为这些免疫特征反映了哪些肿瘤微环境与外周免疫系统的交互作用？未来是否可通过干预这些关键亚群（如调节Tregs或TFH1细胞）来逆转治疗抵抗？
张思聪医生：由于肿瘤局部免疫微环境与循环免疫系统可通过血管及淋巴回流实现相互流通与影响，肿瘤负荷亦可导致系统性免疫重塑。本研究观察到，难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者存在系统性免疫失调，其特征表现为CXCR5阳性、CXCR3阳性、HLA-DRhi PD1hi CD127-滤泡辅助性T细胞1型（TFH1）、经典单核细胞、调节性T细胞数量增加，这一现象体现了肿瘤对免疫微环境的重塑作用。
在肿瘤抗原持续刺激与慢性炎症的共同驱动下，系统性免疫环境呈现抑制性状态，具体表现为TFH1异常活化、生发中心反应失衡，以及外周单核细胞和调节性T细胞（Treg）扩增。这些免疫细胞可被募集至肿瘤免疫微环境，共同参与免疫抑制网络的构建。基于上述免疫特征优化治疗方案具有潜在临床价值，例如对于存在高风险免疫特征的患者，常规R-CHOP方案可能疗效有限，此类患者或可从强化治疗方案或联合免疫治疗中获益。
Q2
研究观察到CAR-T治疗后的有效免疫稳态恢复存在共同与差异模式，例如CXCR3+ CD4 Th1细胞持续扩增至365天，而终末分化CD8+ TEMRA细胞在90天达峰后下降。您如何解释这些动态变化与疗效的关联？是否提示某些免疫亚群的长期激活或耗竭可能影响CAR-T治疗的持久疗效？
张思聪医生：治疗前后动态的免疫变化表明，CAR-T疗法对宿主免疫系统的重塑过程与其临床疗效密切相关。具体而言，CXCR3⁺CD4⁺ Th1细胞的持续扩增可反映CAR-T诱导的Th1型抗肿瘤免疫应答的长期维持；进一步观察发现，无进展生存期（PFS）较长的患者中，Th1细胞扩增更为显著，提示该细胞亚群可作为免疫功能恢复的积极指标。
此外，CD8+终末分化的效应记忆T细胞（TEMRA）细胞在治疗后第90天左右达到峰值后逐渐下降，这一现象可能表明效应阶段的高强度免疫应答后，机体免疫状态逐步回归稳态。效应CD8⁺ T细胞在有效发挥肿瘤杀伤作用后，会趋向终末分化和耗竭状态。
动态免疫分析显示，特定细胞亚群的持续激活或耗竭状态确实会影响CAR-T疗法的持久疗效。Th1细胞的长期活化有助于促进免疫记忆形成，但若同时伴随高风险免疫特征，如PD-1hi HLA-DRhi CD127- Tfh1细胞和经典单核细胞Treg细胞水平升高，则可能预示CAR-T疗法疗效较差。现有文献报道指出，经典单核细胞若共表达T细胞抑制性分子，会抑制T细胞活化并诱导其耗竭，本研究结果与上述结论一致。
Q3
研究提出基于外周免疫特征的液体生物标志物可用于预测和监测治疗反应。然而，临床实践中如何解决单细胞流式细胞术和机器学习模型的标准化问题？您认为这些技术如何能够广泛推广至更多医院？
张思聪医生：在本研究中，我们采用多参数单细胞光谱流式技术，基于22个表面标记物，结合Flowsom和UMAP等聚类算法分析，构建了循环免疫图谱，并通过随机森林模型筛选出关键免疫特征。为推动临床转化应用，我们计划建立简化的多色流式检测标准化流程，通过优化流式面板至10~15个核心标记物，同时规范样本处理、抗体滴定质控及数据分析等关键环节，构建可重复的外周免疫评分体系。需强调的是，当前研究结果基于单中心数据分析，后续需通过多中心大样本验证以解决标准化与泛化问题。
基于肿瘤免疫学特征及本研究发现，目前建议以下患者群体可优先进行外周免疫表型分析：首先，新诊断的高风险DLBCL患者，如国际预后指数≥2分或乳酸脱氢酶LDH水平显著升高，此类患者难治风险较高且外周免疫失调更显著，早期免疫分析有助于识别难治倾向并避免无效的R-CHOP方案，及时转向强化治疗；其次，接受CAR-T治疗的复发难治性DLBCL患者，其治疗前免疫状态可能影响CAR-T细胞扩增与持久性，尤其对多次复发或桥接治疗失败者，免疫表型分析可预测疗效失败风险并优化治疗策略；最后，老年患者常存在免疫失调，免疫表型分析可为判断是否需要免疫增强干预提供依据。临床实践中，免疫分析可与PET-CT等常规检查联合应用以指导精准治疗。
此外，基于循环免疫生物标志物的治疗方案优化具有潜在价值，例如通过纵向监测免疫表型动态变化，可早期识别复发风险；本研究定义的具有高风险免疫特征的患者可能从强化预处理方案或联合免疫调节剂治疗中获益。
研究摘要
背景
弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的免疫异质性既涉及肿瘤微环境，也涉及外周免疫系统，但目前仍缺乏基于血液的免疫分析来评估全身状态并预测治疗反应。
方法
本研究前瞻性地从新诊断的DLBCL患者队列、接受抗CD19嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗的复发/难治性（R/R）DLBCL患者队列（采样时间最长达365天）以及健康对照者中收集纵向血液样本。采用22标记单细胞光谱流式细胞术、算法引导分析以及酶联免疫吸附试验（ELISA）进行细胞因子定量，以描绘循环免疫特征，开发用于鉴别难治性病例的机器学习模型，并探究与治疗相关的免疫变化。
结果
本研究共鉴定出39个细胞簇。DLBCL患者表现出外周免疫亚群失调，其特征为固有免疫细胞减少和T细胞失衡。值得注意的是，健康对照者中两个CXCR5⁺ T细胞亚群和一个CD4⁺自然杀伤T（NKT）细胞亚群水平极低，但在DLBCL患者中显著升高。
机器学习分析显示，基于随机森林算法的3个特征组合——HLA-DRhi PD1hi CD127-滤泡辅助性T细胞1型（TFH1）、经典单核细胞、调节性T细胞（Tregs），在区分原发性难治性DLBCL患者和有应答者方面具有较高的准确率和F值，且亚群动态变化与治疗疗效相关。
此外，纵向CD19 CAR-T治疗队列分析揭示了与较长无进展生存期（PFS）相关的有效免疫稳态恢复的共性与差异模式。所有患者在淋巴清除前至第365天期间均表现出CXCR3⁺ CD4 Th1细胞持续扩增。终末分化CD8⁺效应记忆T细胞表达RA（TEMRA）细胞在第90天达到峰值，随后出现下降。
白细胞分离术前及第90天的血液免疫表型（HLA-DRhi PD1hi CCR7-CD127- TFH1、经典单核细胞、Tregs、浆细胞样树突状细胞（pDCs）水平升高，CCR6+CD4+效应记忆T细胞（TEM）、CD8初始T细胞水平降低）与较差的PFS相关，这与原发性难治性队列的发现一致。
结论
本研究对外周免疫特征进行了系统性分析，发现难治性DLBCL患者可能表现出相似的免疫特征。这些基于全身免疫的新型液体生物标志物可在临床实践中用于预测和监测治疗反应。
张会来 教授
天津医科大学肿瘤医院
肿瘤学博士，主任医师，博士研究生导师
现任天津医科大学肿瘤医院淋巴瘤内科科主任
主要研究方向：恶性淋巴瘤的分子诊断和个体化治疗
国家癌症中心淋巴瘤质控专家委员会委员
中国抗癌协会第九届理事会理事
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）淋巴瘤专家委员会常委
中华医学会肿瘤分会淋巴瘤学组委员
中国老年保健协会肿瘤免疫治疗专委会副主任委员
中国老年保健协会淋巴瘤专委会副主任委员
天津市医师协会血液医师分会副会长
天津市抗癌协会肿瘤临床化疗专委会主任委员
入选天津市第二批卫生健康行业高层次人才（津门医学英才）培养计划、天津医科大学“临床人才培养123攀登计划” 第一层次人选培养计划，2023年天津医科大学优秀研究生导师团队。获中华医学科技奖三等奖1项、中国抗癌协会科普奖1项、天津市科技进步二等奖1项及三等奖3项，主持及参与多项国家自然科学基金课题及省部级科研项目。目前担任《肿瘤药学》副主编、《中华血液学杂志》、《白血病·淋巴瘤》、《中国肿瘤临床》、《Hematological Oncology》、《Blood Research》、《Discover Oncology》等国内外期刊杂志编委，以第一或通讯作者在Blood、Cancer Research、J Exp Med、JITC、Leukemia、CTM、AJH、BJH、Blood Adv、Int J Cancer等国际专业杂志以及中华系列杂志、国家级核心期刊发表论著九十余篇。荣获第四届 “国之名医·优秀风范”奖。
张思聪 医生
天津医科大学肿瘤医院
天津医科大学肿瘤医院 肿瘤学 博士
导师：张会来教授
主要研究方向：弥漫大 B 细胞淋巴瘤的基础及临床研究
研究成果：以第一作者在BRITISH JOURNAL OF HAEMATOLOGY，Cancer Biology & Medicine 发表 SCI 文章两篇；以共同第一作者在 J Thorac Dis. 发表 SCI 文章一篇，在 2020 年European Society for Medical Oncology—Asia 口头汇报 ，2021 年在中华医学会第一次全国淋巴细胞疾病学术大会口头汇报，2025年European Society for Medical Oncology (ESMO) congress 口头汇报。
来源：肿瘤瞭望