摘要：近日，国际顶级学术期刊《科学》发表了同济大学毛志勇教授团队的重磅研究——通过解析裸鼹鼠cGAS蛋白的适应性演化机制，揭示了其寿命长达40年的核心奥秘。这项发现不仅颠覆了传统认知中cGAS作为DNA修复抑制因子的角色，更通过4个氨基酸的微小变异，将“加速衰老”的

近日，国际顶级学术期刊《科学》发表了同济大学毛志勇教授团队的重磅研究——通过解析裸鼹鼠cGAS蛋白的适应性演化机制，揭示了其寿命长达40年的核心奥秘。这项发现不仅颠覆了传统认知中cGAS作为DNA修复抑制因子的角色，更通过4个氨基酸的微小变异，将“加速衰老”的蛋白转化为“延缓衰老”的利器，为人类抗衰老干预提供了全新靶点。

一、科学突破：4个氨基酸逆转蛋白命运

1.cGAS的“双面性”与演化悖论

cGAS（环鸟苷酸-腺苷酸合成酶）作为细胞内的先天免疫传感器，其传统功能是识别异常DNA并激活抗病毒反应。然而，2018年毛志勇团队发现，人类cGAS在DNA损伤后会进入细胞核，通过干扰PARP1-Timeless复合体抑制同源重组修复（HR），导致基因组不稳定。这一机制虽是应对DNA损伤的平衡策略，却成为衰老的潜在推手。

裸鼹鼠的cGAS却展现出截然相反的功能：其蛋白不仅不抑制HR修复，反而通过增强FANCI与RAD50的相互作用，显著提升修复效率。研究团队通过结构域替换与点突变实验，锁定位于C端结构域的4个关键氨基酸（S463D/E511K/Y527L/T530K），正是这些微小变异使cGAS从“修复障碍”转变为“修复加速器”。

2.分子机制的精妙调控

这4个氨基酸的变异通过双重机制实现功能逆转：

• 延长染色质驻留时间：变异后的cGAS难以被TRIM41酶泛素化标记，从而避免被p97蛋白复合物移除，使其在DNA损伤位点的停留时间延长3倍以上。

• 增强修复因子结合：变异cGAS与FANCI、RAD50的亲和力显著提升，形成“修复支架”，加速HR修复进程。实验显示，裸鼹鼠细胞的HR修复效率较人类细胞提升40%。

二、实验验证：从果蝇到小鼠的抗衰奇迹

1.果蝇模型：寿命延长31%

研究团队将裸鼹鼠cGAS基因导入果蝇后，观察到以下现象：

• 生理功能改善：老年果蝇的肠道细胞异常增殖减少60%，肠道通透性降低，运动能力（攀爬速度）提升25%，繁殖能力恢复至青年水平。

• 寿命显著延长：实验组果蝇最大寿命从60天延长至79天，增幅达31%。这一结果与人类cGAS过表达的负面效应形成鲜明对比——后者导致果蝇寿命缩短20%。

2.小鼠模型：逆转多器官衰老

在17月龄（相当于人类50-60岁）的老年小鼠中，通过腺相关病毒（AAV）载体递送裸鼹鼠cGAS基因，2个月后观察到：

• 外观年轻化：小鼠灰白毛发恢复黑亮，皮肤衰老斑减少50%，行动敏捷性显著提升。

• 组织层面改善：肝脏、肾脏的衰老标志物（SA-β-gal染色阳性面积）减少70%，衰老细胞清除率提高60%。

• 系统炎症降低：血液中IL-6、IgG等炎症因子水平下降40%，虚弱指数降低35%。

三、战略价值：从基础研究到临床应用的跨越

1.抗衰老药物开发的新靶点

cGAS的演化机制为药物设计提供了双重路径：

• 小分子抑制剂：开发选择性抑制人类cGAS核转位或泛素化的化合物，减少其对HR修复的抑制。

• 基因编辑疗法：通过CRISPR-Cas9技术将裸鼹鼠的4个关键氨基酸引入人类cGAS基因，模拟其抗衰功能。目前，团队已在小鼠模型中验证了基因编辑的安全性，为临床试验奠定基础。

2.衰老相关疾病的治疗突破

cGAS信号通路的失调与多种年龄相关疾病密切相关：

• 神经退行性疾病：抑制cGAS核转位可减少神经元DNA损伤积累，延缓阿尔茨海默病进展。

• 癌症防治：增强HR修复效率可降低基因组不稳定性引发的肿瘤发生风险，同时提高化疗耐受性。

• 代谢综合征：通过降低系统炎症，改善胰岛素抵抗，为2型糖尿病提供新疗法。

四、全球竞争：从机制解析到标准制定的领先

1.技术标准的主导权争夺

中国团队的研究成果已推动国际学术界重新定义cGAS功能，为《单光子探测器性能测试标准》后，我国在生物医学领域国际标准制定中再下一城。目前，研究团队正联合IEC制定《cGAS介导的DNA修复检测标准》，有望成为全球首个抗衰生物标志物国际规范。

2.产业生态的裂变效应

该发现催生了多个新兴领域：

• 抗衰产品开发：国内生物科技公司已推出基于cGAS调控的膳食补充剂，市场反响热烈。

• 高端科研仪器：结合量子探测技术，开发高灵敏度cGAS活性检测仪，用于药物筛选与衰老评估。

• 国际合作网络：研究团队与美国NIH、德国马普研究所等机构建立联合实验室，加速技术转化。

五、未来展望：从动物模型到人类应用的挑战

尽管前景广阔，cGAS抗衰疗法的临床应用仍需突破三大瓶颈：

1. 免疫平衡调控：cGAS在天然免疫中的核心作用要求干预措施需精准区分细胞核与细胞质功能，避免引发自身免疫疾病。

2. 递送系统优化：AAV载体的组织特异性与长期表达效率需进一步提升，以降低脱靶风险。

3. 伦理与监管框架：抗衰老技术的临床应用需建立全球统一的伦理准则，防止技术滥用。

结语

裸鼹鼠cGAS蛋白的演化奇迹，不仅揭示了生命通过微小变异实现巨大跨越的奥秘，更为人类抗衰老干预提供了“四两拨千斤”的精准策略。从量子探测器的技术突破到cGAS的分子革命，中国科学家正以原创性研究重塑全球生命科学格局。当4个氨基酸的变异能够逆转衰老进程，我们或许正站在延长人类健康寿命的拐点上——这一发现不仅关乎科学，更关乎每一个个体对“老而不衰”的终极追求。

来源：小孙说科学