摘要：欧洲分子生物学实验室的研究团队开发出一项突破性技术，能够在单个细胞内同时分析DNA和RNA，为理解复杂疾病的遗传基础开辟了全新路径。这种被称为SDR-seq的创新方法首次实现了对非编码DNA区域的大规模精确分析，而这些区域恰恰是95%以上疾病相关遗传变异的所在

信息来源：https://www.sciencedaily.com/releases/2025/10/251016223110.htm

欧洲分子生物学实验室的研究团队开发出一项突破性技术，能够在单个细胞内同时分析DNA和RNA，为理解复杂疾病的遗传基础开辟了全新路径。这种被称为SDR-seq的创新方法首次实现了对非编码DNA区域的大规模精确分析，而这些区域恰恰是95%以上疾病相关遗传变异的所在地。

传统的单细胞分析技术长期面临通量有限、灵敏度不足和操作复杂等瓶颈问题，特别是在研究同一细胞内DNA和RNA的相互作用方面存在显著局限。新开发的SDR-seq技术通过微型油水滴包裹单个细胞的创新方法，能够在一次实验中同时检测数千个细胞的基因组变异和基因表达模式，实现了前所未有的分析规模和精度。

EMBL Steinmetz小组博士后研究员多米尼克·林登霍夫解释了这一技术的重要意义："在单细胞水平上，你可以读出数千个细胞中的变异，但前提是它们已经表达——所以只能从编码区域读出。无论变异位于何处，我们的工具都可以工作，产生单细胞数据，从而能够分析复杂的样品。"

非编码区域的隐藏价值

EMBL 科学家创建了 SDR-seq，这是一种用于单细胞 DNA-RNA 测序的工具，可同时研究 DNA 和 RNA，将编码和非编码遗传变异与同一单细胞中的基因表达联系起来。图片来源：Daniela Velasco/EMBL

人类基因组中的编码区域如同生命的说明手册，通过基因表达产生RNA并指导细胞构建必需蛋白质。然而，占据基因组绝大部分的非编码区域包含着调节细胞生长和功能的关键元件，其重要性长期被低估。

林登霍夫指出："在这个非编码领域，我们知道存在与先天性心脏病、自闭症和精神分裂症等疾病相关的变异，这些变异尚未被充分探索，但这些肯定不是唯一的此类疾病。我们需要一种工具来进行这种探索，以了解哪些变异在其内源性基因组背景下具有功能，并了解它们如何促进疾病进展。"

现有的研究方法主要集中在编码区域，因为只有在基因表达过程中才能检测到相关变异。这种技术局限性使得科学家无法全面了解遗传变异如何影响基因活性并最终导致疾病。SDR-seq技术的出现填补了这一重要空白，为研究复杂疾病的遗传机制提供了强有力的工具。

该技术的核心创新在于能够准确判断变异是否存在于基因的一个或两个拷贝上，并测量其对同一单个细胞中基因表达的直接影响。这种精确的单细胞分辨率分析为理解基因剂量效应和变异功能提供了前所未有的洞察。

跨学科合作的技术突破

SDR-seq技术的成功开发需要克服多项重大技术挑战，汇集了来自EMBL基因组生物学和结构与计算生物学部门、斯坦福大学医学院以及海德堡大学医院的跨学科专家团队。

来自EMBL的Judith Zaugg和Kyung-Min Noh小组开发了通过"固定"细胞来保存脆弱RNA的关键方法，确保在分析过程中RNA分子不会降解。与此同时，Oliver Stegle小组的计算生物学家设计了专门的程序来解码复杂的DNA条形码系统，这对于准确识别和追踪单个细胞至关重要。

这种条形码系统是技术实现的核心环节。每个微型油水滴都包含独特的分子标签，使研究人员能够追踪来自特定细胞的所有DNA和RNA信息。解码软件虽然是为这个特定项目构建的，但研究团队认为它在许多其他研究领域具有广泛的应用价值。

技术验证阶段使用了来自EMBL和海德堡大学Wolfgang Huber和Sasha Dietrich小组提供的B细胞淋巴瘤患者样本。这些样本具有丰富的遗传变异，为新技术提供了理想的测试环境。研究结果显示，具有更多变异的癌细胞表现出更强的激活信号，支持肿瘤生长，证实了该技术在疾病研究中的实际应用价值。

临床应用前景与挑战

SDR-seq技术为基因组生物学研究提供了规模、精度和速度方面的显著优势，有望在复杂疾病的理解和治疗方面发挥重要作用。该技术最直接的应用可能是开发更好的诊断筛查工具，通过识别特定的遗传变异模式来早期发现疾病风险。

论文资深作者、EMBL小组负责人兼斯坦福大学医学院遗传学教授Lars Steinmetz表示："我们有一个工具可以将变异与疾病联系起来。这种能力开辟了我们现在可以发现的广泛生物学领域。如果我们能够辨别变异实际上如何调节疾病并更好地了解疾病过程，这意味着我们有更好的机会进行干预和治疗。"

在B细胞淋巴瘤的研究中，研究团队发现细胞的变异组成直接影响其所属的细胞状态类别。更为重要的是，细胞中变异数量的增加与更恶性的B细胞淋巴瘤状态存在明确关联。这一发现不仅验证了技术的有效性，也为淋巴瘤的精准医学治疗提供了新的理论基础。

该技术在癌症研究中的应用潜力尤为突出。癌症通常涉及大量基因组变异，这些变异的累积效应决定了肿瘤的侵袭性和治疗反应。SDR-seq能够在单细胞水平上追踪这些变异如何影响基因表达，为理解肿瘤异质性和发展个性化治疗策略提供了强有力的工具。

然而，技术的广泛应用仍面临一些挑战。首先是成本控制问题，虽然该技术能够实现高通量分析，但复杂的实验设计和数据分析可能限制其在常规临床应用中的普及。其次是数据解释的复杂性，单细胞水平的海量数据需要专业的生物信息学分析能力。

未来的发展方向可能包括进一步简化实验流程、降低成本、提高数据分析的自动化程度，以及扩展到更多类型的细胞和组织样本。随着技术的不断完善和成本的降低，SDR-seq有望成为精准医学领域的标准工具，为复杂疾病的诊断、预防和治疗带来革命性的改变。

自希波克拉底首次观察到疾病的家族遗传现象以来，科学家们一直在努力揭示这些遗传模式背后的生物学机制。SDR-seq技术的出现标志着这一探索进程中的重要里程碑，为最终破译疾病的遗传密码提供了前所未有的工具。

来源：人工智能学家