摘要：胃癌作为全球范围内高发的恶性肿瘤，其治疗策略需根据疾病分期、患者身体状况及肿瘤生物学特性进行个体化制定。对于不可手术切除的胃癌患者，包括局部晚期无法根治性切除及转移性胃癌，治疗目标已从根治转向延长生存期、改善生活质量及控制疾病进展。当前，以化疗为基础，联合靶向

胃癌作为全球范围内高发的恶性肿瘤，其治疗策略需根据疾病分期、患者身体状况及肿瘤生物学特性进行个体化制定。对于不可手术切除的胃癌患者，包括局部晚期无法根治性切除及转移性胃癌，治疗目标已从根治转向延长生存期、改善生活质量及控制疾病进展。当前，以化疗为基础，联合靶向治疗、免疫治疗及姑息性局部治疗的综合治疗模式已成为此类患者的首选方案。本文将系统阐述不可手术切除胃癌的治疗现状、各类治疗手段的应用进展及未来发展方向，为临床实践提供参考。

不可手术切除胃癌；化疗；靶向治疗；免疫治疗；综合治疗

一、引言

胃癌是全球第五大常见恶性肿瘤，也是第三大癌症相关死亡原因，其发病率和死亡率在东亚地区尤为突出。尽管近年来早期胃癌的诊断率有所提升，但仍有相当一部分患者在确诊时已处于局部晚期或转移性阶段，失去了根治性手术的机会。对于不可手术切除的胃癌患者，传统治疗以姑息性化疗为主，但疗效有限，患者生存期较短。随着肿瘤分子生物学研究的深入及精准医疗的发展，靶向治疗、免疫治疗等新型疗法不断涌现，显著改变了此类患者的治疗格局。目前，以化疗为基石，联合靶向或免疫治疗的综合策略已成为不可手术切除胃癌的标准首选方案，其核心目标是在有效控制肿瘤的同时，最大限度减少治疗相关毒副作用，提升患者的生存获益与生活质量。

二、不可手术切除胃癌的定义与分期依据

不可手术切除的胃癌主要包括两类情况：一是局部晚期胃癌（LAGC），即肿瘤侵犯范围广泛（如侵犯邻近重要器官、大血管）或区域淋巴结转移融合固定，无法通过手术完整切除；二是转移性胃癌（MGC），即肿瘤已通过血液或淋巴系统转移至远处器官（如肝脏、肺、腹膜、卵巢等）。根据国际抗癌联盟（UICC）的TNM分期系统，不可手术切除的胃癌通常对应于IV期（转移性）或部分III期（局部晚期无法切除）病例。准确的分期评估是制定治疗方案的前提，常用检查手段包括胃镜活检、增强CT、PET-CT、腹腔镜探查及肿瘤标志物检测（如CEA、CA19-9）等，其中腹腔镜探查可有效发现微小腹膜转移，避免不必要的开腹手术。

三、首选治疗方案：以化疗为基础的综合治疗

（一）姑息性化疗：标准治疗基石

对于不可手术切除的胃癌患者，姑息性化疗是基础治疗手段，其主要目的是延长总生存期（OS）、改善肿瘤相关症状（如出血、梗阻、疼痛）及维持患者的功能状态。

1. 一线化疗方案

目前，国际上推荐的一线化疗方案多以氟尿嘧啶类药物（如5-氟尿嘧啶、卡培他滨、替吉奥）为核心，联合铂类（顺铂、奥沙利铂）、紫杉烷类（紫杉醇、多西他赛）或伊立替康等药物。

- DCF方案（多西他赛+顺铂+5-氟尿嘧啶）：该方案是较早被证实可显著延长转移性胃癌患者生存期的联合方案。一项III期临床试验显示，DCF方案的中位OS较传统CF方案（顺铂+5-氟尿嘧啶）显著延长（9.2个月 vs 8.6个月），客观缓解率（ORR）也更高（37% vs 25%）。但DCF方案的毒副作用较明显，包括严重的中性粒细胞减少、腹泻及疲劳，临床应用中需密切监测并及时调整剂量。

- XELOX方案（卡培他滨+奥沙利铂）：作为口服化疗方案，XELOX具有使用方便、耐受性较好的优势。III期研究对比XELOX与CF方案，结果显示两者的中位OS无显著差异（10.7个月 vs 9.6个月），但XELOX方案的手足综合征发生率较高，而CF方案的胃肠道反应和骨髓抑制更明显。对于身体状况较好的患者，XELOX是一线治疗的常用选择。

- SOX方案（替吉奥+奥沙利铂）：该方案在东亚人群中应用广泛，替吉奥作为口服氟尿嘧啶类药物，具有作用时间长、血药浓度稳定的特点。多项临床试验表明，SOX方案的中位OS可达11-12个月，ORR约40%-50%，且耐受性优于DCF方案，主要不良反应为骨髓抑制和胃肠道反应，适合作为亚洲患者的一线首选方案之一。

- 其他方案：如ECF方案（表柔比星+顺铂+5-氟尿嘧啶）及其改良方案EOF（表柔比星+奥沙利铂+5-氟尿嘧啶），在部分地区仍有应用，但近年来逐渐被以奥沙利铂为基础的方案取代。此外，紫杉醇联合顺铂或卡培他滨的方案也可用于一线治疗，尤其适用于对其他方案不耐受的患者。

2. 二线及后线化疗

对于一线化疗失败或进展的患者，二线化疗可选择伊立替康单药或联合方案、紫杉醇类药物（如多西他赛、白蛋白结合型紫杉醇）、雷替曲塞等。例如，伊立替康单药治疗的中位OS约5-6个月，联合氟尿嘧啶类药物可略微提升疗效，但毒副作用也相应增加。白蛋白结合型紫杉醇因无需预处理、过敏反应发生率低，在二线治疗中显示出较好的耐受性和疗效，中位OS可达6-7个月。后线化疗方案的选择需综合考虑患者的体力状态、既往治疗史及器官功能，以个体化方案为主。

（二）靶向治疗：精准治疗的突破

随着对胃癌分子机制研究的深入，针对特定分子靶点的靶向治疗已成为不可手术切除胃癌综合治疗的重要组成部分，可显著提升部分患者的治疗效果。

1. 抗HER2治疗

人表皮生长因子受体2（HER2）是一种跨膜糖蛋白，在约15%-20%的胃癌患者中存在过表达或扩增，与肿瘤侵袭性强、预后差相关。曲妥珠单抗是一种抗HER2单克隆抗体，通过抑制HER2信号通路发挥抗肿瘤作用。

- 曲妥珠单抗联合化疗：TOGA试验是胃癌靶向治疗领域的里程碑研究，该试验纳入HER2阳性的转移性胃癌患者，对比曲妥珠单抗联合顺铂+氟尿嘧啶类药物与单纯化疗的疗效。结果显示，联合治疗组的中位OS显著延长（13.8个月 vs 11.1个月），ORR提高（47% vs 35%），且安全性良好。基于此，曲妥珠单抗联合化疗已成为HER2阳性不可手术切除胃癌患者的一线标准治疗方案。

- 其他抗HER2药物：对于曲妥珠单抗治疗失败的患者，二线及后线可考虑使用帕妥珠单抗、DS-8201（一种抗体药物偶联物）等。DS-8201通过将化疗药物精准递送至HER2阳性肿瘤细胞，在晚期HER2阳性胃癌中显示出优异的疗效，中位OS可达12.5个月，为HER2阳性患者提供了新的治疗选择。

2. 抗血管生成治疗

血管内皮生长因子（VEGF）是促进肿瘤血管生成的关键因子，在胃癌中高表达，与肿瘤进展及转移密切相关。抗血管生成药物可通过抑制肿瘤血管生成，阻断肿瘤营养供应，从而抑制肿瘤生长。

- 雷莫芦单抗：雷莫芦单抗是一种抗VEGFR2单克隆抗体，可用于不可手术切除胃癌的二线治疗。REGARD试验显示，雷莫芦单抗单药治疗的中位OS较安慰剂显著延长（5.2个月 vs 3.8个月）；RAINBOW试验则证实，雷莫芦单抗联合紫杉醇的中位OS可达9.6个月，显著优于单纯紫杉醇治疗（7.4个月）。因此，雷莫芦单抗联合紫杉醇已成为一线化疗失败后的标准二线方案之一。

- 阿帕替尼：阿帕替尼是一种口服小分子VEGFR2抑制剂，在中国获批用于晚期胃癌的三线治疗。III期临床试验显示，阿帕替尼治疗的中位OS为6.5个月，较安慰剂显著延长（4.7个月），且客观缓解率和疾病控制率均有所提升。阿帕替尼的主要不良反应为高血压、蛋白尿和手足综合征，临床应用中需注意监测和管理。

3. 其他靶向药物

- 抗Claudin 18.2抗体：Claudin 18.2是一种紧密连接蛋白，在胃癌细胞表面特异性表达，约40%-50%的胃癌患者存在Claudin 18.2阳性。Zolbetuximab是一种抗Claudin 18.2单克隆抗体，III期试验显示，Zolbetuximab联合化疗（EOX方案）用于Claudin 18.2阳性的不可手术切除胃癌患者，中位OS可达13.2个月，显著优于单纯化疗（8.4个月），为这一特定亚群患者提供了新的治疗选择。

- 抗PD-L1/PD-1治疗：尽管免疫治疗通常被归为免疫检查点抑制剂治疗，但从广义上讲，其也属于靶向免疫检查点的精准治疗范畴，将在下文详细阐述。

（三）免疫治疗：革新治疗格局

免疫检查点抑制剂（ICIs）通过解除肿瘤细胞对免疫系统的抑制，激活T细胞等免疫细胞攻击肿瘤，已在多种实体瘤中显示出显著疗效，在不可手术切除胃癌的治疗中也取得了突破性进展。

1. PD-1/PD-L1抑制剂的应用

- 二线及后线治疗：KEYNOTE-059试验是首个证实PD-1抑制剂在胃癌中有效的III期研究，该试验显示，帕博利珠单抗单药治疗既往接受过化疗的晚期胃癌患者，客观缓解率为11.6%，中位OS为5.6个月，且在PD-L1阳性（CPS≥1）患者中疗效更优。基于此，帕博利珠单抗已获批用于晚期胃癌的二线及后线治疗。此外，纳武利尤单抗、卡瑞利珠单抗等PD-1抑制剂在二线及后线治疗中也显示出较好的疗效和安全性，尤其对于微卫星不稳定型（MSI-H）或错配修复缺陷型（dMMR）患者，免疫治疗的有效率更高。

- 一线治疗：近年来，免疫治疗联合化疗已成为不可手术切除胃癌一线治疗的研究热点。CheckMate 649试验对比纳武利尤单抗联合化疗与单纯化疗的疗效，结果显示，联合治疗组的中位OS显著延长（14.4个月 vs 11.1个月），且在PD-L1阳性（CPS≥5）患者中获益更明显。KEYNOTE-859试验也证实，帕博利珠单抗联合化疗的中位OS较单纯化疗显著延长（12.9个月 vs 11.5个月）。基于这些研究，免疫治疗联合化疗已成为不可手术切除胃癌一线治疗的重要选择，尤其适用于PD-L1阳性患者。

2. 生物标志物检测与免疫治疗选择

免疫治疗的疗效与患者的生物标志物状态密切相关，常用的生物标志物包括PD-L1表达水平（CPS评分）、MSI-H/dMMR、肿瘤突变负荷（TMB-H）及 Epstein-Barr病毒（EBV）感染状态。其中，MSI-H/dMMR患者对免疫治疗的响应率最高，可达40%-50%，是免疫治疗的优势人群。因此，在使用免疫治疗前，建议对患者进行相关生物标志物检测，以筛选最佳获益人群。

（四）姑息性局部治疗：辅助治疗手段

对于不可手术切除的胃癌患者，姑息性局部治疗可用于缓解局部症状、控制肿瘤进展，常用方法包括放疗、介入治疗、消融治疗等。

1. 放疗

对于局部晚期无法手术切除的患者，放疗可用于控制原发灶或转移灶引起的出血、疼痛、梗阻等症状。例如，对于胃癌原发灶导致的消化道梗阻，放疗可缩小肿瘤体积，缓解梗阻症状，改善患者进食情况。此外，对于骨转移、脑转移等远处转移灶，放疗也可有效缓解疼痛、预防并发症。

2. 介入治疗

- 胃镜下介入治疗：对于胃癌引起的消化道出血，可通过胃镜下止血治疗（如注射止血药物、氩离子凝固术、止血夹夹闭等）控制出血；对于消化道狭窄，可放置支架扩张狭窄部位，改善进食。

- 血管介入治疗：对于肝转移灶，可采用肝动脉栓塞化疗（TACE）或肝动脉灌注化疗（HAIC），通过局部给药提高肿瘤组织的药物浓度，增强疗效，减少全身毒副作用。

3. 消融治疗

对于肝转移灶或肺转移灶等寡转移灶，可采用射频消融、微波消融等局部消融手段，直接破坏肿瘤细胞，达到控制肿瘤的目的。消融治疗适用于转移灶数量较少、体积较小的患者，可作为综合治疗的补充手段。

四、治疗方案的个体化选择与优化

不可手术切除胃癌患者的治疗方案需根据患者的具体情况进行个体化制定，主要考虑以下因素：

（一）患者因素

- 体力状态：患者的体力状态（如ECOG PS评分）是决定治疗方案强度的重要因素。对于PS评分0-1分的患者，可耐受联合化疗或靶向/免疫联合治疗；对于PS评分2分的患者，建议选择单药化疗或温和的联合方案；对于PS评分≥3分的患者，以最佳支持治疗为主，避免过度治疗。

- 年龄与器官功能：老年患者或合并有基础疾病（如心肺疾病、肝肾功能不全）的患者，对治疗的耐受性较差，应选择毒副作用较小的方案，如口服化疗或单药靶向治疗，并密切监测不良反应。

（二）肿瘤因素

- 分子分型：肿瘤的分子分型（如HER2状态、MSI状态、EBV感染状态等）决定了靶向治疗和免疫治疗的适用性。例如，HER2阳性患者应优先选择曲妥珠单抗联合化疗；MSI-H/dMMR患者应优先考虑免疫治疗。

- 转移部位与负荷：对于腹膜转移患者，由于化疗药物难以穿透腹膜屏障，疗效通常较差，可考虑腹腔热灌注化疗联合全身治疗；对于寡转移患者，可在全身治疗的基础上联合局部消融或放疗，提高局部控制率。

（三）治疗相关因素

- 既往治疗史：对于一线治疗失败的患者，二线治疗方案的选择需考虑既往使用的药物种类、疗效及不良反应。例如，若患者一线使用过铂类药物，二线应避免再次使用或选择不同作用机制的药物。

- 不良反应管理：在治疗过程中，应密切监测并及时处理不良反应，如化疗引起的骨髓抑制、恶心呕吐，靶向治疗引起的高血压、蛋白尿，免疫治疗引起的免疫相关不良反应（如皮疹、腹泻、甲状腺功能异常等）。通过积极的不良反应管理，可提高患者的治疗依从性，保证治疗方案的顺利实施。

五、未来发展方向

尽管不可手术切除胃癌的治疗已取得显著进展，但仍有许多问题亟待解决，如如何进一步提高治疗疗效、筛选更精准的生物标志物、开发新型治疗药物等。未来的发展方向主要包括以下几个方面：

（一）新型靶向药物的研发

随着肿瘤分子生物学研究的深入，越来越多的潜在治疗靶点被发现，如Claudin 18.2、c-MET、FGFR等。针对这些靶点的新型靶向药物正在进行临床试验，有望为患者提供更多的治疗选择。例如，c-MET抑制剂在c-MET扩增或过表达的胃癌患者中显示出一定的疗效，目前已进入III期临床试验阶段。

（二）免疫治疗的优化

- 联合治疗策略：免疫治疗联合化疗、靶向治疗或放疗的协同作用机制正在深入研究中，未来有望通过优化联合方案，进一步提高免疫治疗的疗效。例如，抗血管生成药物可通过改善肿瘤微环境，增强免疫治疗的效果，两者联合已在多项临床试验中显示出良好的前景。

- 个性化免疫治疗：基于患者的肿瘤基因组学、免疫组学等多维度数据，制定个性化的免疫治疗方案，是未来免疫治疗的重要发展方向。例如，通过检测患者的T细胞受体（TCR）克隆型，筛选出针对肿瘤抗原的特异性T细胞，进行过继性T细胞治疗，可能为部分患者带来长期生存获益。

（三）精准医学与人工智能的应用

随着精准医学的发展，通过基因测序、蛋白质组学等技术，可深入了解患者的肿瘤生物学特征，为治疗方案的选择提供更精准的依据。同时，人工智能技术在医学影像诊断、生物标志物筛选、治疗方案优化等方面的应用，也将为不可手术切除胃癌的治疗带来新的突破。例如，利用人工智能分析胃镜图像和病理切片，可提高早期胃癌的诊断率；通过机器学习算法，可基于患者的临床数据和基因信息，预测治疗疗效和不良反应，指导个体化治疗。

六、结论

对于不可手术切除的胃癌患者，以化疗为基础，联合靶向治疗、免疫治疗及姑息性局部治疗的综合治疗模式已成为首选方案。其中，HER2阳性患者推荐曲妥珠单抗联合化疗，PD-L1阳性或MSI-H/dMMR患者推荐免疫治疗联合化疗，而抗血管生成药物可用于二线及后线治疗。在治疗过程中，应根据患者的体力状态、肿瘤分子分型、转移情况等因素进行个体化方案选择，并密切监测和管理不良反应。未来，随着新型靶向药物的研发、免疫治疗的优化及精准医学技术的应用，不可手术切除胃癌患者的治疗效果将进一步提升，生存期和生活质量也将得到显著改善。

来源：癌症放疗患者之舵