补脾益肾方修复肠屏障功能延缓慢性肾损伤进展

摘要：慢性肾病（Chronic Kidney Disease, CKD）是一种全球性公共卫生问题，约影响全球8%人口，且其发病率随着年龄增加而显著上升。高血压和糖尿病患者为主要高危人群。CKD早期常缺乏明显症状，易被忽视，发展至晚期后可出现肾功能衰竭，需要透析或肾移

慢性肾病（Chronic Kidney Disease, CKD）是一种全球性公共卫生问题，约影响全球8%人口，且其发病率随着年龄增加而显著上升。高血压和糖尿病患者为主要高危人群。CKD早期常缺乏明显症状，易被忽视，发展至晚期后可出现肾功能衰竭，需要透析或肾移植，严重影响患者生活质量。近年来，“肠–肾轴”理论的提出为CKD防治提供了新方向。研究发现，肠道菌群失衡会导致肠屏障功能受损，使尿毒素和脂多糖（LPS）等有害物质进入血液，引发系统性炎症，加重肾脏负担。修复肠屏障功能、重建肠道微生态平衡成为延缓CKD进展的重要策略。

由广东省中医院（广州中医药大学第二附属医院、广东省中医药科学院、中国中医科学院广东分院）肾病科刘旭生教授、卢钊宇副主任医师等团队完成的最新研究，发表于国际知名期刊 Phytomedicine，题为 “Bupi Yishen Formula Against Chronic Kidney Injury via Akkermansia muciniphila Mediated Group 3 Innate Lymphoid Cells Activation to Repair Intestinal Barrier Function”。该研究系统揭示了补脾益肾方（Bupi Yishen Formula, BYF）通过调节肠道菌群和免疫细胞改善肠屏障功能、抑制炎症反应、减轻肾纤维化的科学机制，为中医药防治慢性肾病提供了新的实验依据。

补脾益肾方源自经典方剂“四君子汤”，由黄芪、党参、白术、丹参、茯苓、山药、薏苡仁及菟丝子等组成，具有益气健脾、滋补肾元的功效。此前的多中心随机对照临床研究已证实该方能显著延缓CKD进展，并被国家知识产权局授予发明专利（专利号 ZL201210029862.8）。然而，其作用的深层机制尚未完全阐明。

本研究采用腺嘌呤诱导的CKD小鼠模型，设置补脾益肾方高、低剂量组及阳性对照组（厄贝沙坦），系统评估其在肾功能、肠屏障、炎症水平和肠道微生态等方面的影响。结果显示，口服补脾益肾方可显著降低CKD小鼠的血清肌酐、尿素氮和尿蛋白水平，减轻肾小管间质损伤及纤维化。同时，16S rRNA测序结果表明，BYF能重塑肠道菌群结构，显著富集有益菌 Akkermansia muciniphila 与 Barnesiella intestinihominis，抑制 Flavonifractor plautii 与 Turicibacter sanguinis 的生长。

值得关注的是，Akkermansia muciniphila 是一种以黏液为主要营养来源的革兰阴性菌，能促进肠上皮更新和紧密连接蛋白表达，从而维持肠屏障完整性。研究发现，BYF显著提高了该菌的丰度，并伴随肠道第三型先天淋巴细胞（ILC3）数量增加、维甲酸水平升高及IL-22表达增强。这些变化共同促进了肠上皮修复和屏障功能改善，从而降低了血清LPS、吲哚硫酸、IL-1β、IFN-γ和TNF-α等炎症因子的水平。进一步的抗生素清除实验表明，BYF在肠道菌群耗竭条件下失去了改善肾损伤和修复肠屏障的作用，提示其功效依赖于完整的微生物群存在。

研究团队进一步提出了“补脾益肾方—肠道菌群—ILC3s–IL-22信号轴”作用模型：BYF通过上调 Akkermansia muciniphila，激活其介导的维甲酸合成途径，进而促进ILC3分泌IL-22，增强肠屏障修复能力，减少肠源性毒素入血和系统炎症，从而缓解肾组织纤维化，延缓CKD进程。

从中医理论看，“脾主运化”，其功能与肠道吸收密切相关。补脾益肾方在“益气健脾”的同时，调节肠道微生态，实现了传统理论与现代科学的有机结合。进一步的成分分析表明，方中多种药材具有修复肠屏障的活性：黄芪多糖可上调短链脂肪酸产生菌，激活G蛋白偶联受体通路，增强上皮完整性；党参多糖可降低Firmicutes/Bacteroidetes比值，增加Akkermansia等有益菌丰度；山药、茯苓多糖通过提升紧密连接蛋白表达改善屏障结构；丹参中的丹参酚酸B、原儿茶酸、丹参酮IIA则以抗炎、抗氧化及免疫调节等方式协同维持肠道稳态。这些活性成分的多靶点作用共同构成了BYF修复肠屏障的物质基础。

动物实验未发现肝毒性或心脏毒性，结合既往48周临床研究的安全性数据，进一步验证了BYF的长期用药安全性。本研究首次揭示了BYF通过“肠道菌群—ILC3s–IL-22轴”调节肠–肾互作的新机制，阐明了其延缓CKD进展的科学基础。