摘要：长期以来，化学家致力于将烃类直接转化为高附加值的有机化合物，但是如何实现烃C-H键的立体选择性官能团化却并非易事。特别是烯烃的Z-选择性C-H键官能团化，该过程会不可避免地引入不利的1,3-烯丙位张力，仍是化学家们需要解决的难题（图1A）。末端烯烃的Z-选择性

长期以来，化学家致力于将烃类直接转化为高附加值的有机化合物，但是如何实现烃C-H键的立体选择性官能团化却并非易事。特别是烯烃的Z-选择性C-H键官能团化，该过程会不可避免地引入不利的1,3-烯丙位张力，仍是化学家们需要解决的难题（图1A）。末端烯烃的Z-选择性是一个更大的挑战，这意味着需要选择性地切割两个几乎完全相同的C-H键。尽管目前已经报道了一些合成策略来获得Z-烯烃，但是这些选择性裂解pro-Z C-H键的方法都依赖于导向基团来增强立体选择性，导致底物范围仅限于一小部分带有强配位助剂的刚性烯烃。因此，迫切需要发展一种方法来实现无导向、Z-选择性的C-H键官能团化。

近日，美国威斯康星大学麦迪逊分校的Zachary K. Wickens、Marcel Schreier以及加州大学洛杉矶分校的Osvaldo Gutierrez等研究者合作，报道了一种“改写教科书”的Z-选择性C-H键官能团化反应（图1B）。他们利用成对电解策略将末端烯烃先转化为瞬态1,2-双锍中间体，经原位Z-选择性消除便可产生Z-烯基锍中间体，再经交叉偶联反应便可获得一系列Z-烯烃。需要指出的是，该反应的关键之处在于瞬态1,2-双锍中间体能参与稳定相互作用以克服pro-Z过渡结构中的空间位阻，从而推翻了已经写进教科书的E2立体选择性规则。相关成果发表在Science 上。

图1. 研究背景及本文工作概述。图片来源：Science

在研究噻蒽（TT）与烯烃的电化学加成时，作者出乎意料地发现双锍加合物（bis）消除时几乎完全生成Z-烯基噻蒽鎓，而单锍加合物（mono）则主要生成E-构型产物（图2A），并且bis：mono比与最终Z/E选择性高度相关（R2=0.99），这意味着bis加合物将选择性地消除并生成Z-烯基噻蒽鎓产物1。为了验证这一预测，作者分离出通过电解形成的少量bis加合物并用三氟乙酸盐进行处理（弱碱不会促进烯基噻蒽鎓异构化），结果显示bis加合物具有近乎完美的Z-选择性。随后，作者基于加合物形成机理模型（即bis是通过TT•+与烯烃的迭代加成形成，而mono是通过TT2+与烯烃的快速环加成形成）对bis的选择性形成进行了研究，结果显示增加TT的负载量会显著抑制mono的形成且不会降低bis的绝对产率（图2B），但是使用8 equiv TT且延长电解时间会降低bis选择性（10:1→3:1），这说明bis本质上不稳定且会随着时间推移转化为mono。基于此，作者使用无隔膜电解槽以高产率和Z-选择性获得了烯基噻蒽鎓盐1（图2D），这是因为阴极将通过阳极产生TT•+的还原来提高TT的稳态浓度（抑制mono的形成，图2C），同时三氟乙酸盐的阴极析氢反应将以与TT氧化固有耦合的速率产生三氟乙酸盐（阻止bis→mono的转化）。

图2. 反应设计。图片来源：Science

在最优条件下，作者探索了该反应的底物范围（图3A），结果显示一系列不同基团（如：酯基（3、6）、砜（4）、硝基（5）、环己基（7、9）、氰基（10）、游离胺（11、12）、醇（13）、吡啶（14）、酰胺（15、16）、羧酸（17）、磺酰胺（18）、Weinreb酰胺（19）、芳基/烷基溴（20、21）、丙烯酸酯（22））取代的末端烯烃均能兼容该反应，以中等至较好的产率和优异的Z-选择性获得相应的Z-烯基噻蒽鎓盐（3-25），能够通过重结晶获得近乎非对映异构纯产物。如图3B所示，通过使用廉价的石墨和不锈钢电极，作者还实现了克级规模制备，并在重结晶后得到了7.8 g级纯Z-烯基噻蒽鎓盐1（产率：64%，>95% Z），进一步展现出该反应的实用性。

图3. Z-选择性C–H噻蒽化反应的底物拓展。图片来源：Science

接下来，作者进行了合成应用。具体而言：1）Z-烯基噻蒽鎓盐7经Pd催化的Sonogashira、Suzuki和Negishi偶联反应，分别以83%、71%和74%的产率和>95% Z、>95% Z和91% Z的选择性得到相应的C(sp)、C(sp2)和C(sp3)交叉偶联产物26-28（图4A），同时7还能进行Heck反应、硼化反应和Pd催化的羰基化反应并分别得到E,Z-二烯29（产率：69%，85% Z）、Z-烯基硼化物30（产率：84%，94% Z）和Z-丙烯酸酯产物31（产率：91%，>95% Z）；2）1-己烯经Z-选择性噻蒽化得到中间体32，再与市售的10-十一炔-1-醇进行交叉偶联反应便可得到 Clathculin B的关键合成中间体33（图4B）；3）1-戊烯经Z-选择性噻蒽化和Suzuki偶联反应两步转化便可以83%的产率和84% Z选择性得到蚕蛾醇（35）；4）1-十二烯经Z-选择性噻蒽化和Pd催化的C(sp2)-C(sp3)交叉偶联反应便可得到(±)-cis-Disparlure的合成前体37；5）从廉价的1-庚烯出发，经Z-选择性噻蒽化-Heck两步转化便可合成癸二烯酸乙酯39。

图4. 合成应用。图片来源：Science

为了进一步探究bis加合物的高Z-选择性消除的起源，作者使用1-丁烯作为模型底物进行了计算研究（图5A），结果表明：1）pro-E构象（gauche-E）和pro-Z构象（gauche-Z）的相对稳定性在消除过程中发生了翻转，虽然gauche-Z的基态能量略高于gauche-E（ΔG°=0.7 kcal/mol），但是Z形成的anti-消除过渡态结构（TS-anti-Z）的能量（ΔΔG‡=3.2 kcal/mol）明显低于其E形成的类似物（TS-anti-E）；2）畸变/相互作用分析显示畸变能量驱动了这两个anti-消除过渡态之间的能量差异，其中gauche-E需要广泛的几何重组才能获得TS-anti-E，而gauche-Z的几何结构在很大程度上得以保留（TS-anti-Z）；3）非共价相互作用（NCI）和自然键轨道（NBO）分析显示gauche-Z和TS-anti-Z的π-π接触（即两个噻蒽鎓单元的芳香环之间）比gauche-E和TS-anti-E更强，进而抵消了这种受阻构象的空间位阻，同时TS-anti-Z 保留了C–H•••S（即噻蒽鎓单元的中性硫与其α-烷基C-H键之间）氢键相互作用，而TS-anti-E在E-形成过程中必须去质子化，因此需要旋转噻蒽鎓单元，进而没有氢键相互作用；4）syn-消除（TS-syn-E）的能量低于TS-anti-E，这是因为其通过翻转C-H键去质子化形成E-产物以保留关键的末端C–H•••S氢键相互作用（图5B），并且TS-anti-Z和TS-syn-E之间的能量差（ΔΔG‡=1.7 kcal/mol）与实验观察到双加合物的消除立体选择性非常一致（图5C），进而说明保持关键稳定相互作用的最小空间位阻过渡态产生Z-立体异构体；5）当用较小的氧原子（bis-O）替换TT的中性硫原子时会破坏这种氢键相互作用（图5D），计算预测bis-O的消除具有较差的立体选择性（ΔΔG‡=0.1 kcal/mol），事实上bis-O消除产生了烯基锍产物的1.6:1 Z:E混合物。总而言之，这些结果表明在消除反应中策略性定位的非共价相互作用可以克服固有的空间控制。

图5. Z-选择性的起源。图片来源：Science

总结

本文研究团队报道了一种Z-选择性C-H键官能团化反应，即利用成对电解策略将末端烯烃先转化为瞬态1,2-双锍中间体，该中间体随即发生原位Z-选择性消除并产生Z-烯基锍中间体，再经交叉偶联反应便可获得一系列Z-烯烃。需要指出的是，该反应的关键之处在于瞬态1,2-双锍中间体能参与稳定相互作用以克服pro-Z过渡结构中的空间位阻，推翻了已经写进教科书的E2立体选择性规则。除了提供一种实用的Z-烯烃合成方法外，这项工作还阐明了非共价相互作用如何在消除反应中压制固有的空间位阻效应，有望启发烯烃化学领域的更多研究。

Stereo-reversed E2 unlocks Z-selective C–H functionalization

Peter J. Verardi, Elizabeth A. Ryutov, Poulami Mukherjee, Remy Lalisse, Karina Targos, Tetsuya Inagaki, Megan Kelly, Ilia A. Guzei, Marcel Schreier, Osvaldo Gutierrez, Zachary K. Wickens

Science, 2025, 389, 1239-1245, DOI: 10.1126/science.adv7630

来源：X一MOL资讯