2位作者，发了一篇Nature，标题仅4个单词！

摘要：单碳同系物是结构相关、功能相同的有机分子，其链长仅相差一个亚甲基（–CH2–）单元。在许多类别的分子中——包括药剂、天然产物、农用化学品、香料和石油产品——同系物系列成员所表现出的物理化学特性在不同化合物之间存在细微差异，这可能导致其功能产生显著差异。因此，高

单碳同系物是结构相关、功能相同的有机分子，其链长仅相差一个亚甲基（–CH2–）单元。在许多类别的分子中——包括药剂、天然产物、农用化学品、香料和石油产品——同系物系列成员所表现出的物理化学特性在不同化合物之间存在细微差异，这可能导致其功能产生显著差异。因此，高效生成同系物是分子发现项目中的重要策略。尽管已有针对多种功能基团的同系化策略，但烯烃单碳链延伸的直接通用方法仍然是一个尚未满足的合成需求。

鉴于此，剑桥大学Matthew Gaunt教授报道了一种催化单碳同系化工艺，该工艺适用于简单和复杂分子中的多种烯烃。利用一种新型多面烯丙基砜试剂的固有反应性，他们通过一个简化的“一锅法”工艺，包括交叉复分解和碎裂/逆烯级联，正式将一个亚甲基单元插入到烯烃链中。作者将该工艺应用于多个结构和功能复杂的分子，并展示了这种实用转化如何生成此前未开发的环孢菌素-A9同源物。这些同源物表现出调节性的药理和生物学特性，有望成为环孢菌素抑制剂的先导化合物，而环孢菌素抑制剂在许多疾病领域都具有巨大的潜力。相关研究成果以题为“One-carbon homologation of alkenes”发表在最新一期《nature》上。全文仅两位作者Marcus C. Grocott（第一作者）和Matthew J. Gaunt（唯一通讯）。

【单碳烯烃同源化策略的演变】

自然界常借由每次增加一个亚甲基来微调分子功能，但化学家一直缺少一种能对遍在的C=C键做同样处理的直接、普适手段。图1a显示FK506（他克莫司）侧链同系物长度与T细胞增殖IC₅₀（0.18–2.72nM）的15倍差异，凸显了单碳编辑对生物活性的杠杆作用。作者列举了经典的一碳同系增碳方法（Arndt–Eistert、Levine–Wittig、Matteson、Dong“hook-and-slide”）并指出其官能团局限性（图1b），拆解了目前延长烯烃所依赖的4–5步氧化裂解/维蒂希序列（图1c）。最后，图1d揭示了一种模块化“单碳转移试剂”（1CTR）：含TBS-保护α-羟基的烯丙基-砜。交叉烯烃复分解（CM）插入试剂内碳，而温和酸揭开心键后，形成的烯丙基亚磺酸自发经逆-烯-反应放出SO₂与甲醛，在一锅中实现双键迁移并得到链增一碳的烯烃。

图1 .单碳烯烃同源化策略的演变

【单碳烯烃同系增碳流程的开发】

作者总结了优化与基质范围（图2）。5 mol% Hoveyda-Grubbs II 加 4 等量 1CTR-1a 处理末端烯烃 2a 定量生成潜在同系物 3a；直接注入 2 M MeOH-HCl 即得同系产物 4a，分析收率 99%，实现 40 °C、24 h 的一锅法。作者展示了22个单取代烯烃的适用性——酯(4k,66%)、氨基甲酸酯(4o，84%)、苯乙烯(4q–4s,47–63%)和氨基酸衍生物(4t，69%)等均以47–93%的分离收率增碳（图2b）。采用TBAF/柠檬酸缓冲体系可保护酸敏基质；TFA/H₂O(90°C)则可将苯乙烯类去共轭。通过将该方法应用于复杂天然产物：鳞叶醇(5.51%)、别孕烯醇(6.63%)、紫皮杉醇 (7.26%) 与奎宁 (8.75%) 均在单次催化操作中完成多步定制合成方可达成的增碳，证明了广泛的官能团耐受性（图2c）。

图2 .单碳烯烃同源化工艺的开发

【结构复杂分子的单碳烯烃同系增碳】

该方法在药物后期修饰中也存在良好的应用。丙型肝炎药物Grazoprevir的乙烯基-环丙烷ACCA药效基被扩链成烯丙基-环丙烷9，分离收率43%，九个其它杂原子均未受影响。更引人注目的是，FK506巨内酯在53%收率下完成增碳，而既往方案需绕行七步。这说明催化增碳可在高复杂度后期快速生成类似物。

图3 .结构复杂分子的单碳烯烃同源化

【二取代烯烃的同系增碳】

作者将底物扩展至1,1-与1,2-二取代烯烃（图4）。试剂端引入gem-二甲基(1CTR-1b)逆转了CM选择性，使鱼藤酮增碳得α-支化产物11a(73%，1:1dr)；香茅酮、麝香酮与Boc-吡咯烷衍生物11b–d的收率为39–50%。甲基取代的1CTR-1c适用于内部烯烃：氨基酸衍生物12→14a收率87%，E:Z=3:1。更大烯丙基提高E-选择性，E/Z-构型实验((E/Z)-17→18)表明(Z)-17仅生成(E)-18，提示过渡态中1,3-二轴相互作用。该化学直接将辣椒素粗提物(59%辣椒素,1%同辣椒素)升级为45%同辣椒素15（77%分离,E:Z=85:15），传统路径需七步。作者还展示了“两碳操作”：末端烯烃→1,2-二取代烯烃16，收率60%，相当于链增一碳、双键端增一碳。最后，1CTR-1a对紫苏酮内酯行开环CM，继而RCM(M2001或UltraNitroCat)将17元麝香环扩至19元香环20，分析收率74%，并可通过催化剂控制E/Z几何。

图4 .二取代烯烃的同源化

【环孢素 A 的同系增碳及其同系物的生物学评价】

环孢素A(CsA)具裸露的十一烯侧链，负责将环孢菌素-A与钙调神经磷酸酶桥接。采用1CTR-1c与SIPr-I₂Nitro-GenIII催化剂(100°C)得到一碳增链产物21，收率49%，E:Z=5:1；重复操作得二碳增链产物22，收率41%，E:Z=4:1。图5b显示，在32nM时21抑制JurkatT细胞IL-2释放的效力较CsA降低13倍，而22的效力恢复。钙调神经磷酸酶IC₅₀：21=400.6nM，CsA=120.5nM，22=157.9nM，趋势一致。可见单碳增碳即可重调免疫抑制活性。

图5 .环孢素A的同源化及其相应同源物的生物学评价

【新型环孢素A类似物的合成及其生物评价】

借助1CTR的模块化（图6），作者将末端甲基替换为CD₃(1CTR-1e)或F(1CTR-1f)。重氢甲基类似物23收率45%，E:Z=5:1；含氟烯烃24收率16%，E:Z=1:4。标准1CTR-1a还扮演两大角色：①将内部烯烃逆热力学异构为末端异构体i-CsA25(60%);②再次增碳得同系体26(57%)。生化测试显示，24的钙调神经磷酸酶抑制活性降低10倍(IC₅₀≈1.25µM)，25降低4倍(513nM)，而26恢复至近似亲本(135nM)。TR-FRET置换实验证实所有类似物仍能以K_d

图6 .新型环孢素A类似物的合成及其生物学评价

【总结】

本文将合成化学长期悬缺的“一碳增烯烃”转化为实用、通用的工具。一类廉价的烯丙基-砜试剂族协同CM与酸触发的碎裂/逆-烯-级联，可在温和条件下（适用于大环、肽、多功能药物）向末端、内部、单或二取代烯烃普遍插入一碳。作者记录了从概念设计（图1）、到优化与广泛基质（图2）、再到药物后期衍生（图3）、扩展至二取代体系与环尺寸编辑（图4）、最终系统改造环孢素A（图5–6）的完整历程。高达99%的分析收率、40–90%的典型分离产率、立体化学规律及生化IC₅₀数据共同展示了该法的合成效率与功能影响。因其一锅完成，现已可与酰胺键形成或芳基偶联并列成为发现阶段的即插即用步骤。除快速构建烯烃SAR，该策略还提供了逆热力学异构、两碳扩展和原料增值的罕见通道，可惠及药物化学、香料设计与材料科学。