摘要：在有机化合物中，氮原子出现在胺、酰胺和N-杂环等多种分子结构中，这些化合物在药品、农用化学品、天然产物、先进材料和商用化学品中发挥着重要作用。正因如此，开发构建碳氮（C-N）键的方法对于有机化学工作者来说意义重大。目前，构建C-N键的常用方法包括胺烷基化、还原

在有机化合物中，氮原子出现在胺、酰胺和N-杂环等多种分子结构中，这些化合物在药品、农用化学品、天然产物、先进材料和商用化学品中发挥着重要作用。正因如此，开发构建碳氮（C-N）键的方法对于有机化学工作者来说意义重大。目前，构建C-N键的常用方法包括胺烷基化、还原胺化、过渡金属催化的N-亲核试剂与烷基或芳基卤化物的C-N交叉偶联反应，以及过渡金属催化的烯烃氢胺化反应。由于烯烃是大宗化工产品，因此以烯烃为原料的氢胺化反应近年来吸引了很多关注。对于端基烯烃，根据所选方法，可以得到两种区域异构体产物：反马氏产物或支链马氏产物（图1a）。除了过渡金属催化的氢胺化反应外，过去二十年中也涌现出了一些自由基反应。通过在烯烃官能团末端位置进行N自由基加成，可高区域选择性地获得反马氏产物。而区域异构体的氢胺化产物的合成则通过金属氢化物氢原子转移反应（MHAT）和随后的自由基C-N键形成。MHAT转化中最突出的反应是Mukaiyama水合反应，其中初始氢原子转移到烯烃后产生的C自由基被空气氧化（图1b）。该反应在复杂天然产物合成中的大量应用证明了其重要性，但要实现对非对映选择性的控制通常极具挑战。

近日，德国明斯特大学Armido Studer教授（点击查看介绍）课题组开发了一种易于大规模制备的自由基酰胺化试剂，使用地球储量丰富的铁催化剂，对各种复杂烯烃进行自由基马氏氢酰胺化反应。该反应的适用范围非常广泛，可实现复杂萜烯天然产物非对映选择性氢酰胺化。重要的是，利用该策略可以合成15N标记的胺。后续反应可将产物的氰胺官能团转化为其他有用的基团，进一步验证了该方法的价值。相关论文发表于Nature Synthesis。

图1. 烯烃的氢胺化和水合反应。图片来源：Nat. Synth.

2021年，Studer教授课题组在铁催化的烯烃水合反应中引入了缺电子的硝基芳烃作为氧合试剂（Angew. Chem. Int. Ed., 2021, 60, 8313）。该反应的范围非常广泛，成功应用于复杂的天然产物合成，且非对映选择性始终优于经典的Mukaiyama型水合反应。受这些发现的鼓舞，该课题组希望基于高效硝基芳烃氧原子供体的分子结构开发一种广泛适用的自由基胺化试剂，用于复杂烯烃的立体选择性铁催化氢胺化反应。作者选择用氧化偶氮基团取代硝基官能团，同时保留中心芳烃部分，使其易于在对位取代，从而进一步调整目标胺化试剂的电子性质（图1c）。

图2. 自由基胺化/酰胺化试剂的研究。图片来源：Nat. Synth.

首先，作者选择未活化的烯烃1a作为模型底物。使用酯取代试剂2a对条件进行初步筛选表明：在室温下，将1a与试剂 2a（1.2 当量）、PhSiH3（3.0 当量）和 Fe(dibm)3（10 mol%）在乙醇-二氯甲烷混合溶剂（1:1）中反应，可得到所需产物4a，产率11%（图2）。氰化偶氮化合物2n和2o可以轻松大规模制备。在标准条件下，试剂2n可生成所需的氰胺3a，产率为55%。1a加氢生成的副产物正丁基苯的产率为40%。二甲氨基试剂2o表现出色，以83%的产率生成目标氰胺3a，并且完全抑制了加氢产物的生成。通过本文的方法轻松引入的氰胺官能团具有独特的性质，既可以作为有机合成中非常有价值的结构单元，也可以作为各种金属的配体，还可以用于药物研发。

在最佳条件下，各种带有不同官能团的活性和非活性烯烃均可高效地进行氢酰胺化反应（图3）。对于单取代烯烃，简单的脂肪族和芳香族体系均能有效反应，分离产率67%-82%（3a-3d和3f），可用于后续交叉偶联反应的芳基碘化物部分也可耐受。苯乙烯（3c和3d）和内部芳基取代的活性烯烃（3e）可进行高区域选择性马氏氢酰胺化反应，产率高达67%至87%。该反应也适用于1,1-二取代烯烃。此外，内部环状烯烃参与氢官能化反应，生成相应的氰酰胺化产物（3l和3m）。对于非对称的1,2-二取代内烯烃，4-甲基-2-戊烯（3p）的区域选择性较低，而空间偏向性更大的4,4-二甲基-2-戊烯（3q）也表现出中等选择性。邻位苯甲酰化巴豆醇也表现出较低的区域选择性（3r），而乙烯基酰胺的氢酰胺化反应实现了完全的区域控制，生成N,N-缩醛3s。后者的区域选择性与乙烯基酰胺的MHAT类反应一致。然而，氢酰胺化反应对巴豆酸甲酯和巴豆腈中缺电子的双键不起作用。自由基氢酰胺化与常用的功能团相容，包括卤素、硅烷、硼酸频哪醇酯、邻苯二甲酰亚胺、酯、腈、缩醛、酮和游离醇。

图3. 铁催化复杂烯烃氢酰胺化反应的底物范围。图片来源：Nat. Synth.

为了展示所开发的自由基氢酰胺化策略的潜力，将该反应应用于天然产物和药物衍生物的后期修饰。(+)-α-蒎烯和(−)-β-蒎烯的氢酰胺化反应，分别为79%和82%的产率和优异的非对映选择性（两种蒎烯异构体的比值均大于20:1）生成叔氰胺3w和ent-3w。(+)-3-蒈烯可以氢酰胺化生成3v (62%)，非对映体比(d.r.) 2:1。环氧具有耐受性，天然(−)-石竹烯氧化物成功氢酰胺化，生成3y，产率为88%，且具有优异的非对映选择性（>20:1）。X-射线结构分析确证了3y的相对构型。更复杂的(+)-芳樟烯以良好的立体选择性（d.r. 7:1）和高产率（81%）生成叔氰胺3z。(−)-α-雪松烯是一种合适的底物，可以生成单一非对映异构体的叔氰胺3x，产率为73%。β-香茅醇中的游离醇部分具有良好的耐受性（3aa，产率为86%），这一成功转化进一步表明，1,1,2-三取代烯烃是Fe催化自由基氢酰胺化反应的合适底物。对于茉莉酮和(Z)-9-二十三烯，产物3ab和3ac可以区域异构体混合物的形式分离，产率分别为69%和83%。对于茉莉酮，由于电子原因，烯酮部分的氢酰胺化反应不会发生，而其氢化反应可能由于空间原因而受到抑制。蛇床子素（3ad）中相对富电子的香豆素环被保留，其末端双键被化学选择性地氰酰胺化。己酮可可碱的氢酰胺化反应产率较高（3ae，86%）。五环三萜衍生物可以进行转化，例如酰基保护的白桦脂醇的氢酰胺化反应，以97%的优异产率生成所需的叔氰胺3ag。甾体化合物羊毛甾醇以完全的化学选择性进行反应，环中的四取代烯烃部分未发生反应（3af）。同样，富电子芳烃和萘环也具有相容性（3ai和3aj）。由雌酮（3ah）、双丙酮-D-葡萄糖（3ak）和非诺贝特（3al）衍生的各种苯乙烯衍生物可以进行氢酰胺化反应，产率中等至优异。

这些产物中氰胺官能团可以经历各种转化，从而得到不同类型的化合物（图4a）。在冠醚存在下，用氢氧化钾在乙醇/水中水解氰胺3a，可以81%产率得到游离胺7。用乙醛肟和InCl3对3a中的氰胺部分进行氨解，可以高产率（95%）得到尿素8。后者可以用二乙三胺（DETA，93%）进一步水解为游离胺7。以氢化钠为碱，用苯甲酰氯对3a进行N-苯甲酰化，得到N-苯甲酰保护的酰胺9（98%）。产物氰胺也可作为制备四唑的枢纽结构，如3a通过腈/叠氮化物环加成成功转化为10。化合物3a与偕胺肟试剂在ZnCl2催化下发生(3 + 2)环加成反应，得到1,2,4-噁二唑12（92%），它是许多生物活性化合物中的关键结构单元。此外，在酸性条件下，氰胺3a与邻氨基苯硫酚反应生成胺化苯并噻唑11。还可实现氰胺3a与芳基卤化物的C-N偶联（13，图4b）。苄基溴可用作氰胺的N-烷基化试剂，在铜催化下可生成相应的N-苄基化酰胺，如成功制备14（89%；图4c）所示。重要的是，N-氰基化哌啶可通过在碱性条件下进行分子内N-烷基化轻松获得，如3g转化为15（73%；图4d）所示。N-苄基化后的氰胺可作为铱催化的[2 + 2 + 2]环加成反应的底物，与α,ω-二炔发生反应（图4e）。该原子经济路线已成功用于构建2-氨基吡啶（17，95%）。最后，以氰胺3d为起始原料，采用光氧化还原自由基串联策略，通过两步89%的总产率合成四环吡咯并喹唑啉19（图4f）。

图4. 氰胺官能团的化学转化。图片来源：Nat. Synth.

为了证明该方法在药物化学和工艺化学中的实用性和稳定性，作者以(-)-氧化石竹烯以及萘普生、雌酮和非诺贝特衍生物为起始原料，进行了更大规模的自由基烯烃氢官能化反应（图5a）。在2 mmol规模下，(-)-氧化石竹烯的氢酰胺化反应中，3y的分离产率为93%，且不影响其高非对映选择性（>20:1）。同样，其他三个测试化合物也能以更大规模进行氢酰胺化反应，并取得81-90%的产率。作者还能够使用商业Na15NO2通过两步程序制备选择性15N同位素标记的氢酰胺化试剂15N-2o，然后通过Fe-催化氢酰胺化成功用于复杂天然化合物的15N标记（图5b）。因此，(−)-氧化石竹烯很容易转化为同位素标记的酰胺15N-3y，其分离产率为86%，具有出色的非对映选择性和>95%的15N掺入率。类似地，鱼藤酮成功转化为其15N标记的氰胺15N-3ai (95%)。该策略凸显了合成的多功能性和在复杂分子框架内进行精确同位素标记的潜力，为天然产物合成的高级应用提供了工具。

图5. 放大合成、15N标记、机理研究及可能的机理。图片来源：Nat. Synth.

为了阐明氢酰胺化反应的机理，作者进行了额外的实验（图5c）。在标准条件下，α,α-二烯丙基丙二酸二乙酯与试剂2o反应，以良好的产率和顺式非对映选择性（71%，d.r. 10:1）分离出环化产物21。在优化条件下，对1ae进行自由基氢官能化，以86%的产率生成目标产物3ae，同时以90%的产率生成氨基苯胺22（图5d）。苯胺22是制备试剂2o的起始原料，这表明未转移到烯烃部分的那一部分氢酰胺化试剂是可重复使用的，进一步提高了铁催化氢酰胺化工艺的原子经济性。基于这些发现以及先前关于Fe催化氢官能化反应的报道，作者提出以下机理（图5e）。原位生成的三价铁氢化物首先通过MHAT与烯烃发生区域选择性反应，生成相应的自由基A。然后，该碳自由基A区域选择性地与试剂2o加成，生成肼基自由基B。该反应的区域选择性受空间效应和电子效应控制。然后，N-自由基B可能在乙醇存在下被中间生成的铁(II)物种还原，生成中间体C。同时生成的铁(III)OEt物种随后可被硅烷还原，重新形成铁(III)氢化物，从而完成催化循环。生成化学计量的副产物PhSiH2OEt。在铁催化下，N-氰化肼C中的N-N键进一步被苯基硅烷还原，最终生成氰胺产物3。苯胺22作为最终还原性N-N键断裂步骤的副产物生成。

总结

Armido Studer教授课题组开发了一种易于大规模制备的自由基酰胺化试剂，使铁催化剂进行各种复杂烯烃的自由基马氏氢酰胺化反应。该反应的适用范围非常广泛，可实现复杂萜烯天然产物非对映选择性氢酰胺化反应。重要的是，利用该策略可以合成15N标记的胺。产物中的氰胺官能团还能进一步转化为其他有用的基团，这也验证了该方法的价值和应用前景。

Iron-catalysed radical Markovnikov hydroamidation of complex alkenes

Mengjun Huang, Constantin Gabriel Daniliuc  & Armido Studer

Nat. Synth. 2025, DOI: 10.1038/s44160-025-00792-w

导师介绍

Armido Studer

来源：X一MOL资讯