摘要：免疫治疗引领抗肿瘤治疗进入新时代，但在消化道肿瘤中仍存在有效率低、生存预后差等未满足的临床需求。PD-1和TIGIT作为关键的共抑制免疫检查点，常在肿瘤浸润T细胞上共表达，协同导致CD8⁺ T细胞功能耗竭和免疫治疗耐药。双重阻断PD-1与TIGIT信号通路可协
前言
免疫治疗引领抗肿瘤治疗进入新时代，但在消化道肿瘤中仍存在有效率低、生存预后差等未满足的临床需求。PD-1和TIGIT作为关键的共抑制免疫检查点，常在肿瘤浸润T细胞上共表达，协同导致CD8⁺ T细胞功能耗竭和免疫治疗耐药。双重阻断PD-1与TIGIT信号通路可协同增强T细胞的抗肿瘤免疫活性，成为潜力巨大的治疗策略。然而，针对此联合策略的临床转化之路并非一帆风顺，双抗设计和抗体Fc段功能的设计可能是关键影响因素。目前，新型PD-1/TIGIT双特异性抗体在晚期肝胆肿瘤及胃癌的早期临床探索中已显示出鼓舞人心的疗效与可控的安全性，有望成为未来消化道肿瘤治疗的重要方向。
从“广谱”到“量身定制”：消化道肿瘤免疫治疗的现状与挑战
免疫治疗是基于癌症免疫编辑理论发展起来的一种最新治疗方法，该理论指出，免疫逃逸在肿瘤发生发展中起着关键作用。免疫治疗被定义为恢复正常抗肿瘤免疫反应、重新启动肿瘤免疫周期并进一步清除肿瘤细胞的治疗方法，其中，免疫检查点抑制剂（ICIs）、癌症疫苗、细胞治疗、溶瘤病毒（OVs）均属于其范畴。
近年来，针对PD-1及其配体PD-L1的ICIs已在多项消化道肿瘤临床试验中展现出显著疗效，并推动了其治疗格局的转变。然而，临床实践表明，并非所有患者都对PD-1/PD-L1抑制剂治疗有反应，单纯免疫治疗的有效率仅为20%左右1。以美国监测、流行病学和最终结果（SEER）数据库为例，有远处转移的消化道肿瘤患者总体生存情况并不理想，胆道肿瘤、胃癌和结直肠癌的5年总生存（OS）率分别仅为3%、7%和13%2-4。当前面临的主要瓶颈包括：缺乏特异性的预测性生物标志物以及原发性或继发性免疫耐药。为实现《“健康中国2030”规划纲要》提出的“2030年将我国癌症五年生存率提高15%”的主要目标，探索新的治疗策略和方法以克服耐药并扩大获益人群，已成为亟待解决的临床需求。TIGIT与PD-1：抗肿瘤免疫中的双重刹车
随着基础与临床研究的深入，除PD-1/PD-L1之外，多种免疫检查点分子被发现和探索，例如细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白-4（CTLA-4）、T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域蛋白（TIGIT）、淋巴细胞活化基因-3（LAG-3）和T细胞免疫球蛋白和粘蛋白结构域蛋白-3（TIM-3）等。其中，TIGIT是近年来新发现的免疫检查点，作为免疫球蛋白（Ig）超家族的一种受体，在限制适应性和固有免疫方面起着关键作用。
01TIGIT通路
TIGIT是表达在免疫细胞表面的免疫抑制受体，主要存在于T细胞和自然杀伤（NK）细胞表面。在多种恶性肿瘤中，肿瘤浸润淋巴细胞上的TIGIT表达显著上调。其配体包括CD155（PVR）、CD112（PVRL2）和CD113（PVRL3），其中CD155和CD112在多种肿瘤类型中均显著过表达。例如，结直肠癌中的肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的CD155表达水平显著高于邻近正常组织中的巨噬细胞；这种巨噬细胞特异性的CD155表达有助于M2型表型转化、免疫抑制和肿瘤进展。此外，CD155/TIGIT信号通路可调节CD8⁺ T细胞代谢，从而促进胃癌进展5。这也提示TIGIT有望成为肿瘤治疗的新靶点，为开发更有效的抗癌疗法带来新希望。02PD-1通路
PD-1属于CD28超家族，是一种跨膜受体，在维持体内平衡和抑制肿瘤免疫反应方面发挥着重要作用。PD-1主要表达于T细胞表面，与其配体PD-L1结合后，可传递抑制性信号，调节并削弱T细胞的活化与功能。PD-L1在体内多种组织中广泛表达，且在肿瘤组织中表达明显升高，是肿瘤实现免疫逃逸的重要机制。
TIGIT通常与PD-1在多种T细胞上共表达，有研究证实阻断PD-1可使CD8T细胞上的TIGIT表达增加1.5倍。在与TIGIT共表达的抑制剂受体中，PD-1是优先共表达的，同时TIGIT也是PD-1+CD8+协同机制：双重阻断PD-1/TIGIT通路的理论基础
01恢复CD226介导的共刺激信号
CD155也是T细胞上共刺激受体CD226的配体，在活化的T细胞中，相较于共刺激受体CD226，TIGIT对CD155的亲和力更强，TIGIT通过竞争性结合CD155，触发CD226的内化和降解，导致NK细胞介导的肿瘤杀伤活性降低，抑制了T细胞的增殖、扩增及细胞因子释放。阻断TIGIT可阻断CD155与TIGIT的相互作用，使CD155转而与CD226蛋白重新结合，从而激活免疫细胞，并引发肿瘤细胞死亡7。PD-1和TIGIT通过不同的机制共同调节CD226。当PD-1和TIGIT共表达时，磷酸化CD226的数量远少于二者单独表达，因此TIGIT的存在阻碍了单独的PD-1/PD-L1抑制剂完全激活CD226，只有将TIGIT与PD-1/PD-L1共同阻断才能完全激活CD22602阻断PD-1/PD-L1介导的免疫抑制
双重阻断PD-1/TIGIT不仅可恢复CD226介导的共刺激信号传导，还阻止了PD-1与PD-L1配体结合，恢复T细胞的功能。二者协同作用可显著增强效应T细胞的功能，包括细胞毒性、细胞因子分泌及长期记忆形成。
03调节肿瘤微环境（TME）中的免疫细胞组成
TME中常见的免疫抑制细胞，如调节性T细胞（Tregs）、髓源性抑制细胞（MDSC）、TAM、CD8T细胞和其他免疫抑制细胞。在对PD-1敏感的肝细胞癌模型中，抗PD-1和抗TIGIT抗体均能抑制肿瘤的生长，扩大效应记忆CD8+T细胞群并增加肿瘤中细胞毒性T细胞与Treg的比值，而这些效应在抗PD-1/TIGIT双抗中更为显著。这些研究均表明抗TIGIT和抗PD-1单抗联合治疗比单一治疗更有效TIGIT被发现不久后，人们就展开了以其为免疫治疗靶点的临床研究，SKYSCRAPER、KEYVIBE等系列研究探索了PD-(L)1抑制剂与抗TIGIT单抗联合疗法的疗效与安全性，然而其临床转化之路并非一帆风顺，研究均以失败告终。相较于单独使用两种抗体，双特异性抗体抗肿瘤药物将一个抗体分子和两个不同抗原或同一抗原的两个抗原表位相结合，从而展现出更高的结合效率，有助于降低耐药性，同时具备更高的特异性和靶向能力，并减少非预期的脱靶毒性。此外，双特异性抗体能够同时与免疫细胞上的多个免疫调节位点结合，既可以阻断也可以激活相关的免疫信号路径，进而抑制或促进免疫细胞的功能。这种具备双重作用机制的重组抗体，在肿瘤治疗领域理论上能够提供比单一抗体更优的治疗效果其次，SKYSCRAPER和KEYVIBE系列研究中所使用的单抗均为Fc激活型抗体，其Fc段可与免疫效应细胞（如NK细胞、巨噬细胞）表面的Fcγ受体结合，进而触发抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）、补体依赖性细胞毒性（CDC）及抗体依赖性细胞介导的吞噬作用（ADCP）。然而，由于TIGIT广泛表达于T细胞表面，上述效应功能在攻击肿瘤细胞的同时，也可能非选择性地清除表达TIGIT的免疫细胞，包括效应T细胞、Treg及NK细胞，从而导致免疫细胞耗竭，削弱抗肿瘤免疫应答10-12在这一背景下，通过对Fc段进行理性工程化改造，降低其与Fcγ受体的亲和力，已成为提升抗TIGIT抗体疗效的重要策略。该类“Fc沉默”或“Fc功能降低”型抗体旨在保留靶向特异性的同时，最大限度减少ADCC、ADCP及CDC等效应对T细胞的不良消耗。例如，临床前研究显示，采用Fc功能降低设计的抗PD-1/TIGIT双特异性抗体，相较于Fc激活型或增强型变体，可诱导更高水平的干扰素-γ（IFN-γ）表达，并提升肿瘤应答比例，提示其有助于增强T细胞活化并减少效应T细胞的耗竭此外，Fc段沉默策略也有助于改善治疗安全性。保留Fc效应功能的抗体可能引发细胞因子风暴、输液反应或免疫相关不良事件，而通过突变改造Fc段以削弱其效应功能，可显著降低促炎因子释放及相关毒性风险，为长期用药提供更有利的安全性基础。
综上所述，双特异性抗体的作用模式是利用其两个结合部位同时调节免疫细胞和肿瘤细胞之间的相互作用，以促进肿瘤特异性免疫反应，并尽可能地降低不良反应的发生。从抗体工程化视角出发，Fc段的合理化设计是优化抗TIGIT药物疗效与安全性的关键。目前，PD-1/TIGIT双特异性抗体联合化疗在晚期肝胆肿瘤一线治疗领域已有探索。PD-1/TIGIT双特异性抗体联合抗HER2靶向药物联合或不联合化疗一线治疗HER2高表达或低表达晚期胃癌的临床研究也在进行中。未来，具备Fc沉默或功能降低特性的PD-1/TIGIT双特异性抗体有望成为消化道肿瘤治疗的重要策略之一。
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审批号：CN-169231
有效期：2026-10-10
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来源：医脉通消化科一点号
