摘要：心力衰竭预后较差，而SGLT2抑制剂现已成为心衰预防与治疗的核心药物之一。2023 ESC心力衰竭指南重点更新及其他新近发布的国际指南将SGLT2抑制剂（达格列净、恩格列净）的推荐范围扩大至全左心室射血分数（LVEF）谱。SOLOIST-WHF试验（索格列净）
心力衰竭预后较差，而SGLT2抑制剂现已成为心衰预防与治疗的核心药物之一。2023 ESC心力衰竭指南重点更新及其他新近发布的国际指南将SGLT2抑制剂（达格列净、恩格列净）的推荐范围扩大至全左心室射血分数（LVEF）谱。SOLOIST-WHF试验（索格列净）和EMPULSE试验（恩格列净）结果提示，因急性心力衰竭住院的患者应尽早启动SGLT2抑制剂治疗。此外，研究显示停用SGLT2抑制剂后其获益可能迅速减弱，因此建议患者持续接受此类药物治疗。近日，ESC HEART FAILURE发表的一项科学声明总结了当前关于SGLT2抑制剂在心力衰竭预防与治疗中作用的证据。
图1 SGLT2抑制剂防治心衰的试验
虚线表示试验还包括心衰住院期间或最近心衰恶化的患者；HFmrEF，射血分数轻度降低的心力衰竭；HFpEF，射血分数保留的心力衰竭；HFrEF，射血分数降低的心力衰竭；T2DM，2型糖尿病。
心力衰竭预防
1. 2型糖尿病合并ASCVD或心血管疾病高危患者
基于EMPA-REG OUTCOME等主要随机对照试验和荟萃分析结果，2016 ESC心力衰竭指南推荐SGLT2抑制剂用于合并动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）或高心血管风险的T2DM患者，以预防心力衰竭，这一推荐在2021 ESC心力衰竭指南中得到确认。在2023 ESC糖尿病患者心血管疾病管理指南中，SGLT2抑制剂（恩格列净、卡格列净、达格列净、艾托格列净或索格列净）被推荐用于合并心血管危险因素或确诊ASCVD的T2DM患者，以降低心力衰竭住院风险。
2. SGLT抑制剂之间的差异
不同SGLT抑制剂对SGLT1和SGLT2的相对抑制作用存在显著差异（例如，索格列净对SGLT2的选择性是SGLT1的20倍，而恩格列净和达格列净对SGLT2的选择性分别为SGLT1的2500倍和1200倍），这可能是导致其在主要不良心血管事件（MACE）获益方面存在差异的原因。
与单纯抑制SGLT2相比，SGLT1/SGLT2双重抑制剂索格列净通过减少血小板活化、增加动脉粥样硬化斑块稳定性，可能更显著地降低卒中发生率，并在一定程度上降低心肌梗死发生率，这可能与GLP-1水平升高相关。
3. 慢性肾脏病
表1总结了在合并或不合并糖尿病的慢性肾脏病（CKD）患者中评估SGLT2抑制剂疗效的主要试验结果。2023 ESC心力衰竭指南更新版推荐SGLT2抑制剂用于合并T2DM的CKD患者，以降低心力衰竭住院和心血管死亡风险；2023 ESC糖尿病患者心血管疾病管理指南也推荐其用于降低心血管死亡和肾功能衰竭风险。
目前尚无严重CKD患者的相关数据，因为估算肾小球滤过率（eGFR）
表1 SGLT2抑制剂在CKD患者中显示心血管获益的主要试验
4. 急性心肌梗死后有风险的患者
DAPA-MI（达格列净）和EMPACT-MI（恩格列净）两项试验探讨了急性心肌梗死后早期启动SGLT2抑制剂治疗的效果，但其主要终点（分别为心血管死亡或心衰住院、全因死亡或心衰住院）均未显示显著差异。
心力衰竭的治疗
表 2 SGLT2抑制剂用于心力衰竭患者的主要结局试验
1. 射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）
SGLT2抑制剂与血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）/血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、β受体阻滞剂及盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）共同构成HFrEF的四大基础治疗药物。在DAPA-HF试验和EMPEROR-Reduced试验中，与安慰剂相比，达格列净和恩格列净联合最佳药物治疗，可使门诊HFrEF患者主要心力衰竭结局风险降低25%-26%（表2）。此外，达格列净和恩格列净还能缓解心力衰竭症状，改善患者身体功能和生活质量。SGLT2抑制剂启动治疗后，获益可早期显现。无论患者是否合并糖尿病，以及糖化血红蛋白（HbA1c）水平如何，药物疗效均相似，且无显著交互作用；获益主要源于心力衰竭住院事件的减少。与神经激素调节剂关键试验相比，SGLT2抑制剂对全因死亡的相对风险降低幅度较小。然而，近几十年来死亡率本身已有所下降，这可能降低了新药对该终点的影响程度。
基于DAPA-HF试验和EMPEROR-Reduced试验结果，指南推荐达格列净或恩格列净用于HFrEF患者，以降低心力衰竭住院和心血管死亡风险，无论患者是否合并糖尿病。
2.射血分数轻度降低的心力衰竭（HFmrEF）和射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）
EMPEROR-Preserved试验和DELIVER试验证实，SGLT2抑制剂对HFmrEF和HFpEF患者同样有效（表2）。总体而言，在HFrEF试验中，SGLT2抑制剂治疗每100患者年可预防5-8例心力衰竭住院事件；在HFpEF试验中，SGLT2抑制剂治疗每100患者年可预防2-3例心力衰竭恶化事件。无论基线血糖状态、心力衰竭病程、基线LVEF、既往射血分数降低随后改善（HFimpEF）病史、基础用药及其他多种临床相关变量如何，结果均具有一致性。
基于EMPEROR-Reduced、EMPEROR-Preserved和SOLOIST-WHF试验研究层面数据，以及DAPA-HF和DELIVER试验受试者层面数据（采用统一的终点定义）的一项预设并预先注册的荟萃分析（n=21947）证实，无论LVEF如何，SGLT2抑制剂对心力衰竭患者均有效。总体而言，SGLT2抑制剂可降低心血管死亡或心力衰竭住院风险（HR 0.77；95%CI 0.72-0.82），在（加权）平均23个月的随访期间，需治疗人数（NNT）为25（20-31）。此外，SGLT2抑制剂还可降低首次心力衰竭住院 [HR 0.72；95%CI 0.67-0.78；NNT 28（24-35）]、心血管死亡 [HR 0.87；95%CI 0.79-0.95；NNT 88（54-229）]和全因死亡 [HR 0.92；95%CI 0.86-0.99；NNT 92（52-733）] 风险。值得注意的是，在所有上述结局中，均未发现试验间治疗效果存在异质性。在14个临床相关亚组中，SGLT2 抑制剂对心血管死亡或首次心力衰竭住院复合终点的影响总体一致，但NYHA心功能分级亚组除外：NYHA III-IV级患者的治疗效果较NYHA II 级患者减弱（NYHA III-IV级：HR 0.86；95% CI 0.77-0.95；NYHA II级：HR 0.72；95%CI 0.67-0.79；异质性P=0.015）。
3.背景利尿剂治疗
利尿剂治疗方案的调整可能反映心力衰竭严重程度——需增加利尿剂剂量通常意味着心力衰竭恶化，且与较差预后相关。研究显示，SGLT2抑制剂可显著减少住院和门诊心力衰竭恶化事件。在DELIVER试验中，达格列净显著降低新启动袢利尿剂治疗的比例。在EMPEROR-Preserved试验中，恩格列净治疗组患者首次持续增加袢利尿剂剂量的比例更低，持续减少剂量的比例更高。安慰剂组袢利尿剂平均剂量随时间增加，而SGLT2抑制剂治疗组这一趋势得到缓解。启动SGLT2抑制剂治疗后利尿剂需求减少，可能是肾脏和心脏长期获益共同作用的结果。
4. 生活质量与运动能力
在主要随机对照试验中，SGLT2抑制剂可改善患者症状和生活质量，主要通过堪萨斯城心肌病问卷（KCCQ）评估。一项纳入14项随机对照试验（21737例患者）的荟萃分析显示，与安慰剂相比，无论LVEF如何，SGLT2抑制剂治疗3个月时堪萨斯城心肌病问卷总体总结评分（KCCQ-OSS）显著提高1.94分（95%CI 1.41-2.46），6个月时提高2.18分（95%CI 1.13-3.24）。
近年来，评估SGLT2抑制剂对生活质量和运动能力影响的研究陆续发表。DETERMINE试验是一项多中心双盲、安慰剂对照试验，评估了达格列净对HFrEF和HFpEF患者症状、生活质量及运动能力的影响。结果显示，治疗16周时，达格列净可显著改善HFrEF患者的堪萨斯城心肌病问卷总症状评分（KCCQ-TSS）（4.2分；95%CI 1.0-8.2；P=0.022），但对HFpEF患者无显著影响。此外，达格列净组6MWTD有改善趋势，但与安慰剂组相比无统计学差异。在双盲PRESERVED-HF试验中，与安慰剂相比，达格列净组患者6MWTD改善的可能性更高，恶化的可能性更低。
5. 有创血流动力学
CAMEO-DAPA试验是一项单中心、双盲、随机、安慰剂对照试验，评估了达格列净治疗 24 周对HFpEF患者静息及运动状态下有创血流动力学参数的影响。结果显示，达格列净可降低静息状态下肺毛细血管楔压（主要终点）[估计治疗差异 3.5 mmHg，95% CI 6.6-0.4；P=0.029] 和最大运动状态下肺毛细血管楔压 [5.7 mmHg，95% CI 10.8-0.7；P=0.027]。进一步分析显示，达格列净可改善动脉顺应性，增加静脉容量，并优化运动时的通气控制。
6.急性心力衰竭
近期试验证据（包括DELIVER试验分析、SOLOIST-WHF试验事后分析、EMPULSE试验及二次分析）支持在近期发生心力衰竭失代偿或因急性心力衰竭住院的患者中早期启动SGLT2抑制剂治疗。进一步研究可能为容量超负荷急性心力衰竭住院患者早期启动SGLT2抑制剂的最佳时机提供更多证据。
SGLT2抑制剂临床实践
基于主要随机对照试验及荟萃分析结果，目前指南强烈推荐所有心力衰竭患者使用SGLT2抑制剂（达格列净或恩格列净）治疗，无论其LVEF和糖尿病状态如何。尚未发现可支持优先选择其中一种药物的显著差异。药物临床效应达到统计学显著性所需时间很大程度上取决于研究样本量，但在SGLT2抑制剂试验中，首次事件时间分析的 Kaplan-Meier 曲线早期即出现分离，且在急性失代偿性心力衰竭患者病情稳定后住院期间启动治疗，药物同样有效且耐受性良好。因此，目前建议在患者确诊心力衰竭或发生失代偿事件后尽早启动 SGLT2 抑制剂治疗。
由于 SGLT2 抑制剂安全性良好、耐受性佳、服用方便，且对全谱心力衰竭均有效，因此成为所有心力衰竭患者（无论LVEF如何）的一线治疗药物（图 2）。尽管当前 SGLT2 抑制剂试验中全因死亡的相对风险降低幅度远小于既往 β 受体阻滞剂和 MRA 试验，但这类药物仍能显著降低心力衰竭住院事件并改善生活质量，而这些均是患者临床治疗过程中的重要方面。此外，SGLT2抑制剂与MRA和GLP-1RA的叠加和协同作用，支持在整个心-肾-代谢谱疾病患者中采用联合治疗。
根据主要随机对照试验的纳入标准，eGFR 较低（与此同时，虽有研究提出 SGLT2 抑制剂可能具有降压作用，但这一作用似乎仅在基线血压较高的患者中存在，而基线血压较低患者的血压变化极小。相关心力衰竭试验显示，与安慰剂相比，基线血压最低患者进行SGLT2抑制剂治疗是血压变化极小（仅1-2 mmHg），提示SGLT2抑制剂耐受性良好，支持因低血压而无法耐受肾素-血管紧张素系统（RAS）抑制剂的患者尽早安全启动SGLT2抑制剂治疗（低血压通常是限制神经激素调节药物应用的主要因素。）。尿路感染是最常见的不良事件及停药原因。
图2 支持SGLT2抑制剂用于不同心力衰竭阶段和表型的证据
ACHD：成人先天性心脏病；ATTR-CM：转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病；CKD：慢性肾脏病；CV：心血管；DHF：失代偿性心力衰竭；HFH：心力衰竭住院；LVEF：左心室射血分数；MI：心肌梗死；RCT：随机对照试验；T2DM：2型糖尿病；TAVR：经导管主动脉瓣置换术；WHF：心力衰竭恶化。
文献索引：Marco Metra, Daniela Tomasoni, Marianna Adamo. SGLT2 inhibitors for the prevention and treatment of heart failure: A scientific statement of the HFA and the HFAI. ESC Heart Fail. 2025 Sep 19.
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来源：医脉通心内频道
