摘要：近年来，在对哮喘患者的理解和管理方面取得了显著进展，但这种异质性疾病仍然在全球范围内带来无法接受的健康负担。哮喘的患病率不断上升，治疗不足可能导致相关疾病发病率显著升高。迫切需要新的方法来降低哮喘发病风险，影响其自然病程，并加深对哮喘发病机制的理解。精准医疗的

近年来，在对哮喘患者的理解和管理方面取得了显著进展，但这种异质性疾病仍然在全球范围内带来无法接受的健康负担。哮喘的患病率不断上升，治疗不足可能导致相关疾病发病率显著升高。迫切需要新的方法来降低哮喘发病风险，影响其自然病程，并加深对哮喘发病机制的理解。精准医疗的潜力也亟需实现，包括可治疗特征（treatable traits）等概念的应用。本专辑介绍了关于哮喘的遗传学、预防和危险因素的新见解，单克隆抗体治疗带来的进展，以及临床完全缓解与生物学完全缓解的差异。

哮喘是一种常见的慢性气道疾病，全球全年龄段约2.6亿人受其影响，导致显著的发病率、死亡率和经济负担。哮喘在发病年龄（儿童期与成人期）、临床表现、基础气道炎症类型（气道2型炎症标志物高与气道2型炎症标志物低）、预后和治疗反应等方面均具有异质性。哮喘由多种遗传和环境因素引起，可能还涉及它们的相互作用，贯穿整个生命周期。遗传学研究为理解哮喘的发病机制、生物学和免疫学提供了重要的见解，促进了药物的研发。多基因风险评分在辅助哮喘诊断和识别高风险人群方面的作用也日益明显。全球范围内，近30%的哮喘疾病负担即伤残调整寿命年（DALYs）可归于四个可改变的环境、社会和生活方式危险因素：高体重指数（BMI）、职业暴露、二氧化氮（NO₂，作为交通相关空气污染的指标）以及吸烟。这些可改变的危险因素为个人和社会层面的哮喘一级预防提供了巨大机会。迫切需要制定符合联合国可持续发展目标的国家、区域和全球策略，以减缓到2050年预计哮喘病例的增加。

估计有3%到10%的哮喘患者无法通过目前的吸入治疗完全控制疾病。 在这些相当大比例的患者中 ，哮喘全部或部分由2型炎症驱动，通常由黏膜表面刺激引发的免疫反应启动。针对2型炎症过程的单克隆抗体的引入，为这一人群提供了重要的治疗选择。过去十年，已有五种抗细胞因子生物制剂（ACBs）问世，用于阻断特定的2型炎症细胞因子。其中，美泊利单抗、瑞舒单抗和贝那利单抗这三种生物制剂作用于IL-5或IL-5受体通路；度普利单抗通过作用于IL-4受体亚基α，阻断IL-4和IL-13；而特泽鲁单抗则阻断胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）细胞因子产生级联反应。在有哮喘急性发作史和2型炎症证据的患者中，这些药物能减少哮喘急性发作，改善肺功能和患者报告的哮喘生活质量。一些药物还能帮助依赖口服糖皮质激素控制哮喘的患者减少或停止激素使用。ACBs的疗效因2型炎症程度而异，血液嗜酸性粒细胞计数和呼出气一氧化氮水平是最简便的评估指标。利用这些生物标志物和患者的表型特征指导ACB治疗，有助于实现个性化医疗，提高治疗效果。

对于中重度哮喘，缓解（remission）逐渐成为可行的治疗目标，这得益于生物制剂在控制炎症和减少急性发作方面的成功。然而，当前对“缓解”的定义主要关注症状控制、肺功能改善和糖皮质激素减量，但这缺乏精准性，且只能事后确认，未能反映驱动疾病进展的潜在机制和病理过程。这一差距限制了这些定义的临床应用，也可能掩盖早期干预、改变疾病进程的机会。在本专辑中，我们提出了一个更为细化的理解以及实现缓解的框架，核心在于区分对于疾病负担有贡献的可改变的疾病活动与不可逆的重塑和合并症因素。我们引入“高风险哮喘”这一概念，指的是一种以高疾病活动和免疫失调为特征的关键阶段，在此阶段及时干预可能预防不可逆的气道和肺外损伤，从而实现长期疾病改变。我们探讨了症状、肺功能受损和急性发作如何由不同或相同的机制引起，强调在临床评估中进行精准归因的重要性。文章还概述了四个关键的病理生理领域，即气道高反应性、免疫过度反应、免疫重塑和结构重塑，并描述了它们的时间演变及对治疗反应的影响。最后，我们提出了一种基于上述不同病理生理领域的评估和干预策略，将靶向治疗与潜在机制相结合。这一方法有助于实现更个性化的治疗决策，并将“缓解”重新定义为疾病生物学的稳定状态，而不仅仅是症状的消失。随着该领域朝着早期干预和更精准应用生物制剂的方向发展，这一框架对于改善长期预后、防止对不可逆疾病的过度治疗具有重要意义。END

Image credit: Adrià Volta

中文翻译仅供参考，所有内容以英文原文为准。

来源：柳叶刀TheLancet