摘要：西班牙塞维利亚生物医学研究所Ezequiel Ruiz-Mateos 研究团队近期在《JCI Insight》上发表了一项重要I期临床试验（NCT03577782），评估了整合素 \alpha 4 \beta 7 抗体 Vedolizumab 联合抗逆转录病毒

撰文：paperplaneTH

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西班牙塞维利亚生物医学研究所Ezequiel Ruiz-Mateos 研究团队近期在《JCI Insight》上发表了一项重要I期临床试验（NCT03577782），评估了整合素 \alpha 4 \beta 7 抗体 Vedolizumab 联合抗逆转录病毒治疗（ART）在10名近期感染HIV-1且未接受过ART（ART naive）的患者中的安全性及对HIV储藏库的影响。该研究尤为关键的是，它纳入了分析性治疗中断（ATI）环节，并进行了肠镜下活检以评估关键组织中的病毒储藏库。

尽管Vedolizumab未能实现功能性治愈（即ATI后长期病毒载量不反弹），但研究发现接受Vedolizumab的患者病毒载量反弹至1000拷贝以上的时间显著延长（中位至16周，历史对照小于8周，p

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研究背景

整合素 \alpha 4 \beta 7 是一种在淋巴细胞表面表达的归巢分子，介导淋巴细胞迁移至肠道等淋巴组织。肠道是HIV病毒感染和建立储藏库的关键场所。您此前的实验室研究报道，在恒河猴模型中，使用 \alpha 4 \beta 7 抗体治疗可实现猴免疫缺陷病毒（SIV）的长期病毒缓解，为该策略提供了概念验证。基于此，已上市的人源化 \alpha 4 \beta 7 抗体 Vedolizumab 被迅速引入HIV治愈临床研究。然而，在后续的临床试验中，Vedolizumab单药或联合ART并未取得一致性的积极结果。本研究旨在通过更深入的机制探索和组织活检，评估Vedolizumab在HIV治愈策略中的真正潜力。

试验设计与主要结果

该I期临床试验入组了10名ART初治的近期HIV-1感染者。患者在启动ART的同时接受Vedolizumab注射治疗24周，随后进行ATI。

1.安全性与病毒反弹：

* Vedolizumab在患者中显示出良好的安全性和耐受性。

* 在ATI 24周时，没有患者实现病毒载量不反弹（

* 然而，相比历史对照（病毒反弹至1000拷贝/mL以上小于8周），接受Vedolizumab治疗的患者病毒载量反弹时间延长至中位16周（p

2. \alpha 4 \beta 7 阻断的组织特异性与储藏库关联：

* 外周血： 研究发现Vedolizumab能完全阻断外周血PBMC表面 \alpha 4 \beta 7 分子的表达。

* 肠道组织（回肠和盲肠活检）： 关键性发现是，Vedolizumab 未能完全阻断肠道组织细胞表面 \alpha 4 \beta 7 分子的表达。

* 更重要的是，在肠道组织中，\alpha 4 \beta 7 的表达水平与HIV DNA储藏库水平呈正相关；同时，肠道中Vedolizumab的水平与 \alpha 4 \beta 7 的阻断效果及HIV DNA储藏库水平呈负相关。

3.生物标志物（Biomarker）发现：

* ATI 24周时，患者 \alpha 4 \beta 7 的表达水平与储藏库水平呈正相关。

* Vedolizumab治疗前，外周血PBMC中的HIV DNA储藏库水平与细胞表面 \alpha 4 \beta 7 表达水平相关，并且 \alpha 4 \beta 7 表达水平还与T细胞衰竭相关的两个重要免疫检查点分子（Checkpoint Molecules）PD-1 和 TIGIT 的表达相关。

结论与重要启示

这项研究虽然未实现功能性治愈，但为 \alpha 4 \beta 7 在HIV治愈研究中的未来发展指明了关键方向：

* 组织药物暴露不足是关键瓶颈： Vedolizumab在肠道组织中未能实现完全 \alpha 4 \beta 7 阻断，这极可能是该治疗策略未能实现功能性治愈的主要原因。这一发现强调了在未来的治愈试验中，确保靶标在所有关键储藏库组织（尤其是肠道）中完全且持续的阻断的重要性。

* \alpha 4 \beta 7 作为HIV储藏库的替代性生物标志物： 研究强有力地表明，\alpha 4 \beta 7 的表达水平与HIV储藏库规模显著相关，并且与T细胞耗竭表型（PD-1和TIGIT表达）相关。这使得 \alpha 4 \beta 7 成为评估HIV储藏库规模和免疫激活状态的有力替代性生物标志物，可在未来的治愈试验中用于疗效和机制的评估。

对于您在NIH进行的Vedolizumab治愈研究，这项来自IBiS的研究结果具有重大价值。它提供了重要的临床和组织学证据，解释了基于 \alpha 4 \beta 7 阻断的治愈策略在人类模型中未能完全复制恒河猴成功经验的原因。未来的研究需要专注于开发能更高效穿透并完全阻断肠道 \alpha 4 \beta 7 靶点的药物递送策略或新型 \alpha 4 \beta 7 抗体，以期在人体内重现 \alpha 4 \beta 7 阻断在SIV/猴模型中实现长期缓解的潜力。

文章标题：Spanish scientists have found that key antibodies play a potential role in curing HIV.

来源：纸飞机HIV新消息