摘要：近年来，部分胰高糖素样肽-1（GLP-1）类药物凭借着降糖之外的心血管保护作用在糖尿病治疗舞台上大放异彩。既往认为GLP-1类药物主要通过GLP-1受体（GLP-1R）发挥心血管保护作用；随着临床研究的深入，人们日益认识到，依赖GLP-1R的途径不能完全解释其
GLP-1RA心血管保护作用并非完全依赖GLP-1R途径
近年来多项心血管结局研究（CVOT）证实，部分GLP-1类药物具有明显的心血管获益[1]，其心血管保护机制也一直备受关注，但至今尚未完全阐明。有学者认为，改善心血管危险因素（如降糖、减重等）有助于减少心血管不良事件的发生。SELECT研究早期数据显示，司美格鲁肽2.4mg组与安慰剂组的主要心血管不良事件（MACE）曲线在治疗早期即出现分离，远早于减重达到最大降幅的时间[2]；事后分析将司美格鲁肽治疗组按基线至第 20 周时体重减轻是否≥5%分组，发现两组患者的MACE 获益相近[3]。Harmony研究显示，阿必鲁肽在未明显降低糖化血红蛋白（HbA1c）和体重的情况下，仍可降低MACE风险[4]。SURPASS-CVOT证实，与度拉糖肽相比，替尔泊肽在HbA1c降幅、体重改善方面更优，但在心血管保护方面未展现出优效[5]。以上提示，GLP-1类药物的心血管保护作用并非完全由降糖、减重效应驱动，而是存在直接的心血管保护作用。GLP-1R广泛分布于全身多个器官或组织，在心脏、心血管系统中亦可直接表达[6,7]，故GLP-1可直接与心血管系统的GLP-1受体结合发挥心血管保护作用。值得注意的是，研究发现，在敲除GLP-1R后，GLP-1及其代谢产物仍可发挥明显的心血管保护作用[1]。提示GLP-1的心血管保护作用并不完全需要依赖于GLP-1R，可能存在其他重要的非GLP-1R途径。GLP-1 (28–36)片段的多重益处：代谢调控与心血管保护
近年来，越来越多的证据表明，GLP-1部分代谢产物具有生物活性，这可能有助于GLP-1产生不依赖于GLP-1R的多效性作用[8]，以GLP-1 (28–36)片段为例：
什么是GLP-1 (28–36)片段？
GLP-1由30个氨基酸组成，主要生物活性形式为GLP-1(7-36)酰胺。一旦进入循环，GLP-1会被广泛表达的二肽基肽酶4（DPP-4）快速降解为GLP-1（9-36）酰胺。GLP-1和GLP-1（9-36）酰胺可被中性内肽酶（NEP24.11）裂解，产生具有生物活性的GLP-1 (28–36）片段（图1） [9]。图1.GLP-1（28–36）片段的由来
GLP-1 (28–36)片段对人体代谢调控与心血管保护有何影响？
众所周知，线粒体可调节各种细胞过程，包括代谢、能量产生和细胞死亡；线粒体功能失调与人类多种疾病密切相关，包括代谢性疾病、心血管疾病（CVD）等。维持线粒体稳态对正常细胞生理以及CVD等疾病的改善至关重要[10]。有研究指出，GLP-1 (28–36)片段不依赖GLP-1R即可靶向线粒体，通过尚未明确的机制，帮助维持线粒体膜电位和细胞三磷酸腺苷水平，降低细胞毒性和细胞凋亡[8]，并发挥代谢调控（表1）以及心血管保护作用[11-13]。表1.GLP-1 (28–36)片段的代谢调控作用[11]图2.GLP-1(28-36)片段靶向线粒体，激活AC-cAMP-PKA途径
02间接心血管保护
心血管疾病的发生与糖尿病、肥胖、脂肪肝等代谢紊乱密切相关。如前所述， GLP-1 (28-36) 片段可通过改善上述核心代谢风险因素[11-13]，间接保护心血管。司美格鲁肽的卓越性源于其精巧结构
在目前已经上市的多种GLP-1RA中，司美格鲁肽凭借着显著的降糖效果，血脂、血压等代谢危险因素改善，以及明确的心血管保护作用备受瞩目。SUSTAIN China研究显示，司美格鲁肽1.0mg HbA1c降幅高达1.8%[14]；SURPASS 2研究发现，司美格鲁肽1mg与替尔泊肽5mg治疗血糖达标率（HbA1c[15]。SUSTAIN系列研究显示，司美格鲁肽可显著改善T2DM患者多重心血管代谢危险因素[16]。SUSTAIN6研究证实，与安慰剂相比，司美格鲁肽可进一步显著降低T2DM患者MACE风险达26%（图3）[17]。SUSTAIN 6研究短短两年显著降低MACE风险26%，这不仅是一场降糖革命，更是一场心血管保护革命。从‘降糖药’到‘多器官保护剂’，司美格鲁肽重新定义了治疗的目标。图3.司美格鲁肽降低T2DM患者MACE风险
那么，司美格鲁肽为何具有如此强的心血管保护作用？其分子结构是重要原因。司美格鲁肽在天然GLP-1基础上仅进行了两个氨基酸替换和脂肪酸侧链添加，同时保留了高达94%的氨基酸序列同源性[1]。多项CVOT研究提示，与天然GLP-1分子同源性较高的司美格鲁肽（同源性94%）、利拉鲁肽（同源性97%）、度拉糖肽（同源性90%）和阿必鲁肽（同源性97%）的心血管保护作用要强于非同源性的艾塞那肽（同源性53%）和利司那肽（同源性50%）[1]。这一差异可能在于GLP-1RA的同源性高低决定了药物在体内代谢片段的结构。高同源性的GLP-1RA可被二肽基肽酶Ⅳ及中性肽酶代谢后形成与内源性GLP-1接近的代谢产物片段[1]。研究发现，较高同源性GLP-1RA（如利拉鲁肽、司美格鲁肽）容易被NEP24.11分解，而非同源性GLP-1RA（如艾塞那肽）对NEP24.11的分解具有抵抗力（图4）[18]。图4.不同GLP-1类药物的分子序列
高同源性的司美格鲁肽能在体内代谢产生28-36号氨基酸短肽，该片段能直接靶向线粒体，改善线粒体功能、稳定膜电位，这是其强大心、肾等靶器官保护作用的关键独立机制。
结语
综上所述，并非所有GLP-1都一样，高同源性是心肾获益的‘预言家’，司美格鲁肽赢在起跑线上。GLP-1 (28–36)，这个小小的氨基酸片段，是打开心肾保护大门的‘关键钥匙’。期待未来，随着对GLP-1 (28–36）等GLP-1代谢产物片段的深入探索，或将为开发更具靶向性、更安全有效的心血管疾病干预策略开辟全新路径。
专家简介
吕晓希 教授
中国医学科学院，北京协和医学院药物研究所临床药理课题组副研究员，研究生导师，呼吸和共病全国重点实验室成员
从事非感染型慢性炎性疾病发病机制研究及创新药物研发。负责多个国家自然科学基金项目及省部级基金项目，承担多个国家级新药研发项目。在Immunity，Nat Commun，Cancer Cell，Autophagy，APSB，STTT等杂志发表SCI论文三十余篇，申请国家专利十余项。研究工作获得中华医学会科技奖三等奖、教育部自然科学奖二等奖、北京市科学技术奖二等奖、北京市高校教学二等奖APSB、药学学报青年编委
中国民族卫生协会重症代谢疾病分会副主委
国家心血管病专家委员会心血管代谢医学专业委员会委员
中国药理学会抗炎与免疫药理专委会青年委员
参考文献
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来源：医脉通内分泌科