摘要：74岁的日本科学家坂口志文在实验室接到诺奖委员会电话时非常吃惊，他原以为要等到研究具备更成熟临床应用后才可能获奖。这个等待了30年的认可，终于在这个秋天到来。

2025年诺贝尔生医奖得主6日于瑞典斯德哥尔摩揭晓，图片来源：美联社

74岁的日本科学家坂口志文在实验室接到诺奖委员会电话时非常吃惊，他原以为要等到研究具备更成熟临床应用后才可能获奖。这个等待了30年的认可，终于在这个秋天到来。

2025年诺贝尔生理学或医学奖授予了两位美国科学家和一位日本科学家：玛丽·E·布伦科 (Mary E. Brunkow) 、弗雷德·拉姆斯德尔 (Fred Ramsdell) 、坂口志文 (Shimon Sakaguchi) 。三人平分奖金，但从官方公布的排序上，日本科学家排名最后，但这次诺奖的故事却是一个倒叙，要从坂口志文讲起。
01 【缘起】起步之路：坂口志文研究与他喜欢哲学密不可分

坂口志文从小就是一名优等生，曾经梦想成为一名画家，也曾沉迷于文学作品，当然，在科学方面也有很好的成绩。 后在父母的叨叨和鼓励下攻读医学，说这样就能更容易找到工作。坂口做出了妥协，但他仍然想着要是去了京都大学精神病学系，他还可以继续做存在主义分析哲学，毕业后再做一名精神科医生。然而，当他真的进入京都大学医学部后，他对自然科学的兴趣日益浓厚。1977年，他自京大医学研究所辍学，进入爱知县癌症中心，正是那段时间，他对自身免疫性疾病产生了兴趣。

“当血管受伤时，它会流血并需要在那里变硬，但如果它在血管中变硬，它就会生病。 我隐约以为，凝固与不凝固的二分法背后，隐藏着一个生物学奥秘。免疫力不攻击自己的身体，而是有巧妙的机制来攻击入侵的病原体。 存在一种二分法，因为它调和了对‘自我’和‘非自我’的感知。”现在他回忆起这段研究的起步之路，与他喜欢哲学思考密不可分。

坂口志文夫妇2004年在美国合影 图片来源：网络

回到京都大学后，他前往美国留学，从一个研究机构转到另一个研究机构，包括斯坦福大学和加州大学。 回国后，他继续研究工作。这期间，他的妻子一直活跃在同一实验室。直到1995年，他在英国科学期刊上发表的一篇长达15年研究的论文成果：发现了一类全新的、能防止自身免疫病的T细胞。这一成果发布可谓“逆流而上”，因为在20世纪90年代，科学界普遍认为免疫耐受仅通过胸腺中的“中枢耐受”机制实现。

调节性T细胞（Treg细胞）艺术创作图，©诺贝尔生理学或医学委员会

02 【开端】颠覆性发现：免疫系统中神秘的“调解员”

我们人体的免疫系统就像永不止息的军队一样，持续保护我们免受成千上万种试图入侵我们身体的微生物侵害。没有免疫系统，我们无法生存。免疫系统的奇迹在于它能识别病原体，并将其与自身细胞区分开来。有些病原体会伪装成人类细胞的模样，以躲避免疫系统的攻击。那么，免疫系统如何准确分辨敌我，做到既不放过敌人，也不误伤自己人呢？

这个谜题我们将在文章的第六章节来详细解答。

在坂口志文做出发现之前，科学界普遍认为免疫耐受主要依赖 “中枢耐受” 过程——在胸腺内清除可能攻击自身组织的免疫细胞。然而，坂口志文通过精细的实验发现，即便经过中枢耐受过程，仍有一部分具有潜在攻击性的T细胞会进入外周组织。

插图：启发坂口志文灵感的实验 ©诺贝尔生理学或医学委员会
【图注说明】Newborn: 新生小鼠；Sick: 发病（出现自身免疫病）；Healthy donor: 健康供体小鼠；Mature T cells: 成熟T细胞；Healthy: 保持健康。

实验过程：

新生期胸腺切除 → 免疫系统过度活跃 → 小鼠发病。这表明生命早期胸腺的功能对建立正常的免疫平衡至关重要。

如果坂口志文给这些小鼠注射来自其他健康小鼠的成熟T细胞，它们就能免受自身免疫性疾病的侵害。这直接证明，胸腺产生的某种成熟T细胞具有抑制自身免疫的功能。

这个实验证明，胸腺在生命早期产生的某种成熟T细胞对于维持免疫平衡、防止自身免疫至关重要。这一发现最终引领了调节性T细胞的鉴定。

03 【发展】孤独探索：与主流观点背道而驰的科学之旅

坂口志文的发现并非一帆风顺。20世纪80年代，免疫学界对“抑制性T细胞”的概念持怀疑态度。

当时少数研究结论夸大，且部分证据被证明不可靠，整个假说因此被学界广泛否定，这一研究方向几乎被放弃。

与主流观点相反，坂口志文并未放弃。他受到一项矛盾实验的启发：研究者切除新生小鼠的胸腺，本以为小鼠会缺少T细胞、免疫反应减弱。

但如果在出生后第3天进行切除，免疫系统却会失控，小鼠继而出现多种自身免疫疾病。

为进一步理解这一现象，20世纪80年代初，坂口志文从遗传背景相同的小鼠中分离成熟的T细胞并回输给无胸腺小鼠。

结果非常有趣：似乎存在一些T细胞能够保护这些小鼠免于自身免疫病。

这些结果让他确信：免疫系统一定存在某种 “调解员” 的角色，能让其他T细胞冷静下来，保持克制不攻击自身。

学界评价坂口志文治学严谨，不轻易发表数据，内容精准且反复进行关键研究才会拿出来。这项研究前后花了十多年时间，直到1995年才向世界介绍了一个全新的T细胞类别——调节性T细胞（Treg）。这是一项关键性突破，首次识别出一个具有免疫抑制功能的T细胞亚群——调节性T细胞，它们能监测其他免疫细胞，确保免疫系统耐受自身组织，从而防御自身免疫疾病的发生。

插图：坂口志文定义了调节性T细胞 ©诺贝尔生理学或医学委员会

坂口志文通过在使用缺乏T细胞的小鼠身上进行实验证明，表面带有CD25的T细胞能够防御自身免疫性疾病。

在缺乏T细胞的小鼠实验中，他发现：如果给这些小鼠注入携带CD4的T细胞，但同时去除所有携带CD25的细胞，小鼠就会发展出严重的自身免疫性疾病。

如果在注入CD4+T细胞时，也加入携带CD25的细胞，小鼠则能保持健康。

这一减一增的对比实验证明，CD4+CD25+T细胞是一类具有免疫抑制功能的调节性T细胞（Treg），它们对维持机体免疫平衡、预防自身免疫至关重要。这项在1995年首次报道的划时代研究，奠定了调节性T细胞领域的基础。

04 【递进】科学接力：发现Foxp3基因与免疫耐受的分子密码

坂口志文发现调节性T细胞后，许多研究者对它的存在仍持怀疑态度——他们希望看到更多确凿的证据。

时间快进到20世纪90年代，玛丽·E·布伦科和弗雷德·拉姆斯德尔登场了。

不对，率先登场的其实是，是又一只小鼠！对，小鼠才是今年诺奖的主角。正式介绍一下，多鳞屑小鼠(scurfy小鼠)。

这种品系的雄性小鼠在出生后几天内，就会开始出现一种致命的全身性自身免疫疾病 。它们的免疫系统如同失控的军队，开始疯狂攻击自身的各种器官和组织，导致皮肤损伤（因此得名“多鳞屑”）、贫血、肝脾肿大，通常在出生后3到4周内死亡 。科学家们注意到，这种疾病似乎与X染色体有关，因为雄性小鼠（只有一条X染色体）病情极其严重，而雌性（有两条X染色体）症状轻微或正常，这为后来的基因定位提供了重要线索 。

自从19世纪40年代发现它，scurfy小鼠对于研究者而言，始终是一个令人困惑的谜题。直到这个谜题，遇到了玛丽·E·布伦科和弗雷德·拉姆斯德尔。

玛丽·E·布伦科在接到诺奖通知后，图片由其丈夫拍摄，图片来源：诺奖官网

玛丽·E·布伦科是一位心思缜密的美国遗传学家。她于1991年在普林斯顿大学获得遗传学博士学位，专注于人类遗传病和骨骼发育异常的分子机制 。她的研究背景让她对基因与表型之间的复杂关系有着深刻的理解。

弗雷德·拉姆斯德尔学术演讲，图片来源：TED官网

弗雷德·拉姆斯德尔是一位经验丰富的美国免疫学家。他于1987年在加州大学洛杉矶分校获得微生物学和免疫学博士学位，随后在美国国立卫生研究院从事博士后研究 。他的职业生涯此后在多所生物技术公司中延续，致力于T细胞激活和耐受性研究，对免疫系统的实际运作有着丰富的认知 。

这样一对兼具基础研究与转化视野的搭档，在面对scurfy小鼠这个古老谜题时，会碰撞出怎样的火花呢？

他们的研究过程如同一场精彩的刑侦过程：他们利用经典的定位克隆技术，他们像绘制犯罪地图一样，将导致疾病的突变范围，一步步缩小到X染色体上一段大约50万碱基对的区域内。继续排查，找到大约20个基因候选者，再通过逐一测序和比对，他们最终将目标锁定在一个当时数据库中并无记载的新基因上。请注意时间，那时候基因测试技术才是初始阶段，不能拿今天的先进程度对比当年的艰辛困难。

他们发现，scurfy小鼠的这个基因发生了两碱基的插入突变，导致阅读框移位并产生一个提前出现的终止密码子，从而合成了一个残缺且无功能的蛋白质 。由于其编码的蛋白质结构与已知的“叉头/翼状螺旋”转录因子家族同源，他们将其命名为Foxp3 。

为了给出最后一击，他们进行了“遗传救援”实验：培育出携带正常Foxp3基因的转基因小鼠，再让其与scurfy小鼠交配。结果令人振奋——导入的正常Foxp3基因，成功挽救了雄性scurfy小鼠，使它们免于自身免疫病的厄运 。这一实验铁证如山，证明了Foxp3突变就是致病的唯一原因。

布伦科和拉姆斯德尔没有止步于小鼠模型。他们与全球的临床团队合作，将目光投向人类。很快他们便发现，在人类身上，FOXP3基因的突变会导致一种名为IPEX综合征的严重自身免疫病 。IPEX是“免疫失调、多内分泌腺病、肠病、X－连锁”的英文缩写，这种疾病与scurfy小鼠的表型惊人地相似，患儿在生命早期就会出现严重的糖尿病、甲状腺问题、致命的肠道炎症，通常活不过婴儿期。

这一发现至关重要，它将一个小鼠中的罕见突变与人类的致命疾病直接联系起来，证明了Foxp3基因在维持免疫耐受方面的作用机制，也凸显了这项基础研究的巨大临床价值。

插图：布伦科和拉姆斯德尔发现多鳞屑小鼠突变 ©诺贝尔生理学或医学委员会

多鳞屑小鼠（scurfy mouse）：一种X连锁遗传突变小鼠模型，因Foxp3基因突变导致调节性T细胞功能缺失，引发致命的淋巴细胞增殖性疾病，模拟了人类的IPEX综合征。

布伦科（Brunkow）和拉姆斯德尔（Ramsdell）成功缩小了突变区域的定位，并确定该突变位于 Foxp3基因 中。这一发现揭示了Foxp3基因是调节性T细胞的核心调控因子，为理解自身免疫疾病和开发免疫疗法奠定了关键基础。

布伦科和拉姆斯德尔的这项突破，远不止是找到一个致病的基因那么简单，它揭示了调节性T细胞发育和功能的主控开关。后续研究中，即2003年，坂口志文实验证实，Foxp3正是调节他在1995年发现的CD4+CD25+调节性T细胞的关键基因 。

它为理解自身免疫提供了全新的遗传和分子视角。在此之前，免疫耐受的机制大多停留在细胞层面，而Foxp3的发现将其提升到了基因和转录调控的精确高度。

至此，三位科学家，坂口志文、布伦科与拉姆斯德尔，完成了科学研究的一个闭环。我们再来回顾一下：

2025年诺贝尔生医奖三位得主，图片来源：自然杂志官网

1. 1995年，坂口志文的开创性研究
挑战了当时认为免疫耐受仅通过胸腺内“中枢耐受”完成的传统观点。
发现了一类全新的、能够保护机体免受自身免疫疾病侵袭的免疫细胞。

2. 2001年，布伦科与拉姆斯德尔的基因突破
在易患自身免疫病的“多鳞屑小鼠”中，成功定位了名为 Foxp3 的突变基因。
证明人类对应基因的突变会导致严重自身免疫病IPEX综合征。

3. 2003年，三位科学家的融合结论
坂口志文完成关键连接：证明Foxp3基因控制着他于1995年发现的细胞的发育。
这些细胞被明确定义为调节性T细胞，负责监控免疫细胞并确保它们耐受自身组织。

06 【解谜】免疫平衡艺术：防御外敌而不伤害自身的奥秘

现在，我们来回答文章第二章节提出的谜题，人体免疫系统如何准确分辨敌我，做到既不放过敌人，也不误伤自己人呢？

我们的免疫系统拥有一套精密的双重保险：

第一重（中枢免疫耐受）：胸腺好比“中央军校”，每个T细胞都必须在这里学习识别敌我，那些表现出对自身组织有过度攻击倾向的都会被勒令清除。

第二重（外周免疫耐受）：同时，“中央军校”也专门培养出一类出生就佩戴着CD4和CD25分子“徽章”的调节性T细胞，它们的职责就是时刻监控那些“逃兵”，维持着免疫系统的秩序与和平。

插图：调节性 T 细胞如何保护我们 ©诺贝尔生理学或医学委员会

免疫细胞即我们最熟知的白细胞，主要包括T细胞、B细胞和各种吞噬细胞等，其中T细胞的角色相当关键。

我们先来了解一下T细胞。T细胞种类很多，常见的包括杀伤性T细胞、辅助性T细胞和调节性T细胞等类型。杀伤性T细胞产生毒剂来杀死其靶标。辅助性T细胞刺激B细胞产生针对靶标的抗体，并刺激杀伤性T细胞变得活跃。调节性T细胞抑制免疫反应，控制系统以防止过度活跃。所有T细胞都在心脏顶部的胸腺中成熟，并通过血管和淋巴管运输到全身，大多数驻留在淋巴结中，等待被激活以对危险做出反应。当检测到威胁时，T细胞会繁殖成一支T细胞大军，追捕并杀死威胁细胞。

在免疫系统中，辅助性T细胞不断巡逻全身，一旦发现入侵微生物，会警示其他免疫细胞共同发起攻击；杀伤性T细胞则负责清除被病毒或其他病原体感染的细胞，以及肿瘤细胞。其中的调节性T细胞已被公认为免疫稳态的核心调控者，持续监控其他免疫细胞的活性，确保免疫反应精准而适度，避免误伤正常组织。

T细胞如何发现病毒 © 诺贝尔生理学或医学委员会。

那为什么会误伤自己呢？原来，所有T细胞表面都有特殊的T细胞受体，T细胞受体的特殊之处在于它们像拼图一样，每个受体的形状都不同，由许多基因随机组合而成。理论上，人体可以制造超过一千万亿种不同的T细胞受体。

这群数量庞大、形状各异的T细胞可以确保在被不同微生物入侵时，总有一些T细胞受体能够进行准确识别。

但机体在制造如此多样的T细胞受体的同时，也不可避免地会产生能识别自身组织成分的T细胞受体。调节性T细胞要来发挥调控作用了，否则免疫系统可能会失控，导致严重的自身免疫疾病。

这下终于明白了吧！既不放过敌人，也不误伤自己的“二分法”了吧，讲究一个平衡调和，这是不是有点哲学的味道呢！

插图：调节性T细胞（Tregs）医学应用 ©诺贝尔生理学或医学委员会

07 【破局】未来前景：从基础科学到医学革命的转化之路

这场跨越 30 年的科学接力，不仅揭示了免疫系统的内在机制，更点燃了人类攻克自身免疫病的希望之光。调节性T细胞（Tregs）具有巨大临床潜力，但其治疗应用仍在早期阶段。截至目前，已有 200 多项临床试验涉及 Tregs，研究目标包括哮喘、炎症性肠病、皮肤疾病，以及器官移植和癌症的治疗。

自身免疫病的“免疫校准”：通过增强Treg功能，使用低剂量白介素-2（IL-2），让重度特异性皮炎患者，如红斑狼疮等患者的症状缓解率大大提高。此外，针对Ⅰ型糖尿病、类风湿关节炎等疾病的Tregs相关疗法也正在探索中。

器官移植的“免疫和解”：目前器官移植患者需要终身服用免疫抑制剂，副作用巨大。新思路是从患者体内提取Tregs，在体外进行“扩军”或“特训”，然后回输到体内，从而调节免疫反应，促使机体接受移植器官。

癌症治疗的“破壁行动”：研究的核心是如何只“关闭”肿瘤内部或周边的Tregs。因为系统性地清除全身的Tregs会引发自身免疫病，科学家正在研究如何 “策反” 这些 Treg 细胞，让免疫系统重新攻击肿瘤。最新的研究技术已经发表，能做到精准识别并耗竭肿瘤内的Tregs。

坂口志文获得诺奖后，他通过媒体表示，在日本针对已进入癌组织的调节性T细胞的抗体药物的临床试验已于2022年开始。几家制药公司正在海外开发。“目前，大约 30% 的人使用癌症免疫治疗药物有效，但通过结合具有不同效果的各种治疗方法，我们希望在不久的将来治愈 50%～60% 的人。”他还说，“免疫反应不太强也不太弱，如果我们能用调节性T细胞轻松提升或降低免疫系统，并将其应用于癌症和过敏的治疗，这将是一种理想的医学治疗方法。 这是我未来的目标。”

08 【尾声】仍有未解：前方还有未攻克的谜题

毫无疑问，中国科研团队在Treg调节性T细胞（Treg）的前沿应用方面，也有多项令人瞩目的前沿成果，涵盖了从新细胞亚群的发现、创新治疗技术的开发，到针对重大难治性疾病的临床探索等多个方向。此文不作列举。

当然，前方还有未攻克的谜题。比如，调节型T细胞也可能失准，许多癌症之所以持续发展，就是因为癌细胞发展出蒙骗调节型T细胞的方式，使得调节型T细胞阻止杀伤性T细胞对癌细胞的攻击。 为何如此？ 目前还未有准确答案。

对于科学家来说，有问题就是新方向，也许，未来的诺奖将迎来一个更巨大的进步！

撰文/雷永青

策划：刘颖 张超 李培元 杨柳

审核：汤波，中国科普作家协会会员，生物化学与分子生物学博士，研究馆员，南方周末特约撰稿人，长期跟踪报道诺贝尔科学奖奖项解读

本文来源科普新媒体平台“蝌蚪五线谱”，已经授权发布

来源：苏子科学资讯