Nat Cell Biol | 赵蔚团队揭示胶质母细胞瘤CRC因子凝聚体异质性并提出全新药物干预策略

摘要：胶质母细胞瘤（glioblastoma,GBM）是中枢神经系统中最具侵袭性和耐药性的原发性恶性肿瘤。当前的临床标准治疗主要依赖最大程度的手术切除，联合放射治疗和替莫唑胺（Temozolomide, TMZ）化疗的综合方案，但患者的中位生存期通常仍不足15个月。

胶质母细胞瘤（glioblastoma,GBM）是中枢神经系统中最具侵袭性和耐药性的原发性恶性肿瘤。当前的临床标准治疗主要依赖最大程度的手术切除，联合放射治疗和替莫唑胺（Temozolomide, TMZ）化疗的综合方案，但患者的中位生存期通常仍不足15个月。近年来，免疫检查点抑制剂等新疗法也已进入临床研究，但总体疗效有限。GBM 的高度细胞异质性被认为是导致药物反应不佳和复发率极高的重要原因【1,2】。然而，尚无针对这种异质性并显著改善患者预后的药物干预策略。

2025年9月30日，赵蔚教授团队在Nature Cell Biology在线发表题为“Defining heterogeneity in core regulatory circuitry reveals HOXB3 condensation as a potential target in glioblastoma” 的研究论文。研究团队通过single-cell CUT&Tag技术，在单细胞水平构建了GBM的超级增强子（super-enhancer, SE）图谱，并揭示了核心调控环路（CRC）因子凝聚体的异质性。同时，团队还提出并验证了基于多肽的靶向异质性凝聚体干预策略，为解决肿瘤异质性治疗难题开辟了新方向。

该研究表明，GBM 细胞在超级增强子（SE）和核心调控环路（CRC）因子层面存在显著异质性。以 CRC 因子 HOXB3 为例，HOXB3 仅存在于特定的 GBM 细胞亚群，在约 16% 的患者样本中可检测到此类细胞。HOXB3 可通过其内在无序区（IDR）/低复杂度结构域（LCD）介导液-液相分离（LLPS），并与 RUNX1 共同形成凝聚体，从而驱动 MYC 等致癌基因的高水平表达。

进一步，基于HOXB3 凝聚体的形成机制，研究团队设计了靶向 HOXB3-RUNX1 相互作用的特异性多肽 P621-R9。该多肽能够有效阻断 HOXB3 与 RUNX1 的结合，抑制该CRC凝聚体形成，从而显著抑制肿瘤细胞的恶性表型。在患者来源的异种移植（PDX）模型中，P621-R9 在存在 HOXB3 凝聚体的 GBM 中表现出特异性的抗肿瘤效果，显著缩小肿瘤体积并延长小鼠生存期；而在缺乏 HOXB3 凝聚体的 PDX 模型中则无明显作用。

本研究首次在单细胞分辨率下揭示了GBM核心调控环路（CRC）因子凝聚体的异质性，并提出了基于多肽精准靶向特定CRC凝聚体的新策略。尽管这些结果仍处于基础研究阶段，但已为未来开发针对异质性 CRC 凝聚体的多肽“鸡尾酒”疗法的研究奠定了基础，不仅为个体化 GBM 治疗带来了新的希望，也为干预异质性显著的肿瘤提供了重要借鉴。

本研究由广东省医学科学院/广东省人民医院、中山大学中山医学院和中南大学湘雅医院三家单位联合完成。广东省人民医院副研究员张串霞、中山大学博士研究生何祎婧、中山大学博士詹秀丹以及广东省人民医院博士后于家鸣为共同第一作者。中南大学湘雅医院刘庆教授、龙文勇医生及黄蒙医生为本研究提供了重要的样品支持。

参考文献

1.Prager, B.C., Xie, Q., Bao, S. & Rich, J.N. Cancer Stem Cells: The Architects of the Tumor Ecosystem. Cell Stem Cell24, 41-53 (2019).

2.Hambardzumyan, D. & Bergers, G. Glioblastoma: Defining Tumor Niches. Trends Cancer1, 252-265 (2015).

学术合作组织

（*排名不分先后）