摘要：既往研究表明，肠道菌群的组成与黑色素瘤、结直肠癌和肺癌等恶性肿瘤对免疫检查点抑制剂的响应有关。但截至目前，肠道菌群是如何影响肝癌免疫治疗的，还不清楚。虽然已有研究指出肠道代谢物可影响肝脏免疫状态，但具体哪些微生物或代谢物参与调控肝癌对免疫治疗的响应，其背后的分

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既往研究表明，肠道菌群的组成与黑色素瘤、结直肠癌和肺癌等恶性肿瘤对免疫检查点抑制剂的响应有关。但截至目前，肠道菌群是如何影响肝癌免疫治疗的，还不清楚。虽然已有研究指出肠道代谢物可影响肝脏免疫状态，但具体哪些微生物或代谢物参与调控肝癌对免疫治疗的响应，其背后的分子机制如何，仍是值得探讨的问题。

为了解答这些问题，近期，香港大学深圳医院孔凤鸣团队发表了一项重要研究成果。通过对65例接受免疫治疗的肝癌患者进行粪便宏基因组分析后，研究人员发现，对免疫治疗不响应的患者肠道中存在普通拟杆菌（Phocaeicola vulgatus, P. vulgatus）显著富集的现象，且P. vulgatus的丰度与肝癌患者更差的无进展生存期和总生存期相关。

进一步，在机制上，研究人员发现，P. vulgatus会通过改变色氨酸代谢通路，抑制肠道内吲哚乙酸（IAA）的生成。而IAA相当于CD8阳性T细胞的能源，其水平降低会导致CD8阳性T细胞分泌干扰素－γ（IFN-γ）和颗粒酶B（GzmB）的能力下降，从而削弱其杀伤肿瘤的活性，最终导致肝癌免疫治疗耐药。

而补充IAA则可恢复CD8阳性T细胞的毒性，逆转由P. vulgatus引起的免疫抑制效应，恢复免疫检查点抑制剂的疗效。

研究发表在Cell Reports Medicine上[1]。

为了观察肠道菌群是如何影响肝癌免疫治疗的，研究人员对65例首次接受免疫治疗的肝癌患者（50例响应患者和15例不响应患者）进行了粪便宏基因组分析，结果发现，对免疫治疗响应患者和对免疫治疗不响应患者的肠道菌群β多样性存在显著差异，其中P. vulgatus在免疫治疗不响应患者中存在显著富集，且P. vulgatus的丰度与肝癌患者更差的无进展生存期和总生存期相关。

接下来，为了证明P. vulgatus是不是导致肝癌免疫治疗耐药的原因，研究人员建立了肝癌小鼠模型，并给小鼠喂食P. vulgatus，然后再进行PD-1抑制剂治疗，结果发现，单独喂食P. vulgatus并不会对肿瘤大小产生影响，但其与PD-1抑制剂联用时，会显著削弱PD-1抑制剂的疗效。这一结果提示，P. vulgatus是导致肝癌免疫治疗失效的一个直接原因。

进一步的靶向代谢组学分析显示，在机制上，P. vulgatus通过改变色氨酸代谢通路（P. vulgatus不能将色氨酸代谢产物吲哚丙酮酸IPyA转化为IAA，而是将其转化为吲哚-3-乙酰辅酶A的氧化还原酶），阻断肠道内吲哚乙酸IAA的生成。而IAA相当于CD8阳性T细胞的能源，其水平降低会导致CD8阳性T细胞分泌IFN-γ和GzmB的能力下降，从而削弱其杀伤肿瘤的活性，最终导致肝癌免疫治疗耐药。

而外源性补充IAA则可恢复CD8阳性T细胞的毒性，逆转由P. vulgatus引起的免疫抑制效应，恢复免疫检查点抑制剂的疗效（体内补充IAA后与PD-1抑制剂联用可使小鼠肿瘤体积显著减少）。

总之，该研究不仅揭示了肠道菌群P. vulgatus与肝癌免疫耐药之间存在因果关系，还为未来基于肠道菌群干预的联合免疫治疗提供了坚实的理论基础和可行方向。

参考文献：

[1]Zhao CN, Li SS, Yau T, et al. Phocaeicola vulgatus induces immunotherapy resistance in hepatocellular carcinoma via reducing indoleacetic acid production. Cell Rep Med. Published online September 25, 2025. doi:10.1016/j.xcrm.2025.102370

本文作者丨张金旭

来源：小宇医生养生之道