张剑教授：HR+晚期乳腺癌治疗进展与挑战——从CDK4/6抑制剂

摘要：近年来，HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗策略发生了翻天覆地的变化。CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）的广泛应用、PI3K/AKT/mTOR通路抑制剂的精准介入、新型口服SERD药物的研发以及抗体偶联药物（ADC）的突破性进展，共同推动着该领域迈向精准治疗时

编者按：近年来，HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗策略发生了翻天覆地的变化。CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）的广泛应用、PI3K/AKT/mTOR通路抑制剂的精准介入、新型口服SERD药物的研发以及抗体偶联药物（ADC）的突破性进展，共同推动着该领域迈向精准治疗时代。在日前举行的“第十一届青岛乳腺疾病大会暨第九届‘琅琊论剑’专题会”名家论道会场上，复旦大学附属肿瘤医院张剑教授带来了“晚期HR+乳腺癌治疗进展与挑战”的讲课，系统梳理了HR+晚期乳腺癌的前线治疗、后CDK4/6i时代治疗策略及未来诊疗方向，本文特进行整理，以飨读者。

以CDK4/6抑制剂为基础的一线治疗进展

HR+/HER2-乳腺癌约占乳腺癌患者的70%，CDK4/6抑制剂可通过直接阻断细胞周期促使乳腺癌细胞凋亡，MONALEESA、PALOMA、MONARCH、DAWNA系列研究均证实了CDK4/6抑制剂+内分泌治疗（ET）能为患者带来生存获益，CDK4/6i+ET已成为HR+/HER2-晚期乳腺癌的一线标准治疗。但自从CDK4/6i+ET确立晚期一线治疗方案至今，HR+/HER2-乳腺癌晚期一线治疗领域已10年没有更新，目前，多项研究仍在对HR+/HER2-晚期乳腺癌前线治疗进展进行探索。

一线治疗深耕

以DAWNA-2研究为例，该研究评估了达尔西利联合来曲唑或阿那曲唑一线治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌的疗效。结果显示，达尔西利组的中位PFS达到33.4个月，显著优于安慰剂组的19.3个月，风险比（HR）为0.56，表明达尔西利联合内分泌治疗能将疾病进展风险降低近50%。这一数据的公布为我国自主研发的首款CDK4/6i达尔西利在HR+晚期乳腺癌治疗中的治疗地位提供了有力支持。

△DAWNA-2研究PFS结果

尽管CDK4/6i在HR+晚期乳腺癌一线治疗中取得了显著成效，但其在晚期乳腺癌患者中的用药顺序，仍存争议。SONIA研究对此进行了探索，该研究首次对一线芳香化酶抑制剂（AI）＋CDK4/6i→二线氟维司群单药与一线AI单药→二线氟维司群＋CDK4/6i进行随机分组直接比较，以确定CDK4/6i的最佳用药时机。结果显示，中位随访37.3个月，一线治疗组和二线治疗组的中位PFS 2分别为31个月和26.8个月（HR=0.87，95%CI：0.74-1.03，双侧P=0.10），提示两组疗效相当。两组的中位OS分别为45.9个月和53.7个月，同样不具有统计学差异，生活质量也相当。这表明，在某些患者中，延迟使用CDK4/6抑制剂并未显著影响长期疗效，为患者个体化治疗提供了依据。

此外，CDK4i、CDK2/4/6i也在HR+/HER2-晚期乳腺癌患者治疗中进行着探索。TQB3616-111-01是一项随机、双盲、平行对照、多中心临床研究，旨在评估我国自主研发的CDK2/4/6抑制剂库莫西利联合氟维司群和安慰剂联合氟维司群（对照组）在既往内分泌经治的HR+/HER2-晚期乳腺癌的有效性和安全性。该研究共纳入了293例患者，以2∶1比例随机进行分组，研究结果显示，库莫西利组中位无进展生存期（PFS）达16.62个月，较对照组PFS延长9.16个月，库莫西利联合治疗将疾病进展/死亡风险降低64%（HR=0.36，P＜0.0001）。库莫西利联合治疗与对照组相比，显著提高患者经确认的客观缓解率（ORR，40.21% vs 12.12%），在有可测量病灶的患者人群中，经确认的ORR提升更高（46.43% vs 14.12%）。

高侵袭性疾病/内脏危象

近年来，研究者开始探索更具侵袭性疾病特征的患者是否仍应以CDK4/6抑制剂作为一线治疗首选。II期RIGHT Choice研究结果显示，对于HR+/HER2-晚期乳腺癌临床高危患者，瑞波西利＋ET与联合化疗相比，mPFS获益显著（21.8 vs 12.8个月，HR 0.61，95%CI：0.43-0.87，P=0.003）、有效率和起效时间相似、有症状不良事件发生率较低、耐受性较好，有望取代联合化疗成为晚期一线治疗选择；II期ABIGAIL研究比较了阿贝西利+ET与紫杉醇化疗在具有侵袭特征初治患者中的疗效，结果显示阿贝西利组12周客观缓解率（ORR）显著更高（58.8% vs 40.2%），支持在某些高危患者中优先使用靶向联合内分泌治疗而非化疗；PADMA研究比较哌柏西利+ET与化疗在需化疗指征的患者中的疗效，显示靶向治疗组至治疗失败时间（TTF）显著延长，进一步支持CDK4/6抑制剂在一线治疗高危人群中的优势。

合并PIK3CA突变的ET耐药患者

约35-40%的HR+乳腺癌患者存在PIK3CA突变，中国患者中PIK3CA突变比例更是高达45.6%。PIK3CA突变不仅是乳腺癌患者的独立负面预后因素，更是重要的临床治疗靶点。INAVO 120研究评估了PI3K抑制剂伊那利塞+哌柏西利+氟维司群治疗PIK3CA突变的HR+/HER2-局部晚期/转移性乳腺癌患者的疗效，结果显示，伊那利塞+哌柏西利+氟维司群三联方案治疗的中位PFS达17.2个月、中位OS长达34个月。与安慰剂+哌柏西利+氟维司群相比，伊那利塞+哌柏西利+氟维司群显示出显著的PFS和OS获益，安全性方面，高血糖、腹泻等AE可控，多数患者可耐受。

△INAVO 120研究中位PFS和OS结果

Post CDK抑制剂的内分泌选择

随着CDK4/6i在辅助和一线治疗中的广泛应用，如何应对其进展后的治疗成为临床焦点。目前各大指南推荐的治疗策略主要包括：CDK4/6i再挑战、PAM通路抑制的应用、新型SERD±CDK4/6i治疗以及ADC类药物。

CDK4/6i再挑战：细选敏感、兼顾负荷、换药跨线

多项I-II期研究如PALMIRA、MAINTAIN、PACE均探索了CDK4/6i跨线治疗的可行性。结果显示，mPFS约为4.2-5.7个月，获益有限且多数为阴性结果。其中，II期MAINTAIN研究换用瑞波西利+ET取得阳性结果，并显著改善了患者的PFS。postMONARCH是首个在CDK4/6抑制剂治疗进展后，探索使用阿贝西利+氟维司群治疗是否有获益的随机、安慰剂对照III期研究，该研究达到了主要终点，阿贝西利治疗组较安慰剂治疗组PFS绝对获益0.7个月（6.0 个月 vs 7.3个月，HR=0.73），证实了在CDK4/6i治疗进展后，继续使用阿贝西利+氟维司群可以为患者带来生存获益，提示“换药不换类”可能优于原治疗方案。此外，该研究结果还提示，一线使用哌柏西利、无内脏转移患者、既往CDK4/6抑制剂治疗≥12个月的亚组患者获益更为显著。

PAM通路抑制的应用：生存获益有待提高

CAPItello-291研究纳入了既往接受AI±CDK4/6i治疗期间或之后出现复发或疾病进展的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，其中70%的患者既往接受过CDK4/6i治疗，该研究达到了双重主要终点，AKTi卡匹色替+氟维司群在全人群和PIK3CA/AKT1/PTEN突变患者人群（7.3个月 vs 3.1个月，HR=0.50）中显著延长PFS，卡匹色替对仅发生PIK3CA或仅AKT1或仅PTEN改变的患者，具有一致且有临床意义的PFS获益，为PAM通路突变患者提供了新的选择。此外，III期CAPItello-292研究正在探索卡匹色替在HR+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗中的潜在应用价值，期待能为我们带来更多数据。

BYLieve是一项多中心、开放标签、非比较性I期研究，旨在评估Alpelisib（PI3Kα抑制剂）+氟维司群治疗晚期乳腺癌的疗效和安全性。研究结果显示，在PIK3CA突变的患者中，Alpelisib+氟维司群治疗患者6个月PFS率达53.8%，BYLieve研究进一步支持Alpelisib+氟维司群可用于PIK3A突变HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗。此外，目前国际上其他靶向/内分泌治疗药物也在不断丰富CDK4/6i治疗进展后的患者治疗选择。

新型SERD±CDK4/6抑制剂治疗：为患者提供全口服方案

尽管部分口服SERD类药物在III期研究中未能达到主要终点，但Imlunestrant在EMBER-3研究中显示出了较好的治疗潜力。EMBER-3是首个在既往接受过CDK4/6抑制剂治疗进展后显示口服SERD+CDK4/6抑制剂联合疗法获益的III期临床试验。研究结果显示，Imlunestrant单药相比标准内分泌治疗（SOC），ESR1m患者的PFS显著改善（HR 0.62；95%Cl：0.46-0.82）。但在总人群中，PFS未达到显著统计学意义改善（HR 0.87；95%CI：0.72-1.04）。Imlunestrant联合阿贝西利与Imlunestrant单药相比，所有患者的PFS均显著改善（9.4个月vs 5.5个月；HR 0.57），且在关键亚组中均有一致获益。lmlunestrant单药或与阿贝西利联合使用，为内分泌治疗进展后的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者提供了全口服靶向治疗选择。

ADC类药物：突破传统治疗边界

DESTINY-Breast06研究是HR+晚期乳腺癌治疗领域最具影响力的研究之一，其确立了T-DXd作为HR+/HER2低表达和HER2超低表达mBC患者在接受＞1种基于内分泌的治疗后的有效的新治疗选择。该研究结果提示，与TPC治疗相比，T-DXd在HR+/HER2-低表达晚期乳腺癌患者中显示出具了有统计学显著性和临床意义的PFS获益，其治疗线早于DESTINY-Breast 04研究。HER2超低表达患者的治疗结果与HER2低表达的结果一致，没有发现新的安全信号，与TPC治疗相比，使用T-DXd治疗期间QOL得以维持。

总结

HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗已经从单纯的内分泌治疗，逐步发展为涵盖CDK4/6抑制剂、PI3K/AKT/mTOR抑制剂、口服SERD和ADC药物在内的多维精准治疗体系。面对后CDK4/6抑制剂时代的挑战，我们需更注重个体化治疗策略的制定，依托生物标志物、临床分期和患者治疗史，为患者选择最合适的药物治疗序列。未来，随着更多III期研究数据的公布和生物标志物研究的深入，我们有望为患者制定出更加个体化、高效且安全的治疗序列。

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