摘要：从昼夜节律调控作息，到睡眠修复 DNA、守护皮肤与情绪，人类对睡眠的依赖远不止「休息」那么简单。两位知乎答主@Making和@药明康德从生理机制、皮肤健康、情绪影响及生死关联等维度，揭开了睡眠背后的科学奥秘，也让我们看清：忽视睡眠，代价远比想象中沉重。

从昼夜节律调控作息，到睡眠修复 DNA、守护皮肤与情绪，人类对睡眠的依赖远不止「休息」那么简单。两位知乎答主 @Making 和 @药明康德 从生理机制、皮肤健康、情绪影响及生死关联等维度，揭开了睡眠背后的科学奥秘，也让我们看清：忽视睡眠，代价远比想象中沉重。

「太长不看版」 ：

1. 核心机制：人体有 24 小时昼夜节律（生理时钟），由视交叉上核调控，PER、CRY 等基因及褪黑素参与；睡眠能修复清醒时积累的 DNA 损伤（PARP1 蛋白是关键信号），缺觉会让肠道堆积 ROS 致猝死。

2. 对皮肤影响：生物钟紊乱会削弱皮肤屏障修复，BMAL1 基因调控的 ABCA12 若受影响，会引发敏感、干燥等问题。

3. 对情绪影响：缺觉会抑制大脑额叶功能，放大负面情绪，甚至让中性事件被误判为消极。

为什么人类需要睡觉？

答主：Making

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因为工作关系，今天就来聊聊 睡觉与皮肤和情绪的关系 吧。

人体内部其实一直有一个的「生理时钟」调节着你的睡眠周期，控制着你何时感到疲惫并准备上床睡觉，或者精神焕发并保持警惕。 这个时钟以 24 小时的周期运行，称为昼夜节律。

图片来源于google

1. 生理时钟的发现

——最早在 1729 年，法国的一位天文学家观察到在暗室的含羞草会在早晨打开，夜晚闭合；

——在 1879 年，德国植物生理学家 Wilhelm Pfeffer 利用菜豆进行实验，发现不管如何控制菜豆照射阳光的时间改变其叶片运动，只要恢复连续光照的状态，菜豆很快就能又回到 24 小时生理时钟的规律。 他提出生理时钟是内生性，且可能与基因有关。

图片来源于google

——不久之后，德国生物学家 Erwin Bünning 进一步发现 生理时钟和基因的关系 。他发现不论亲代在何种昼夜规律下生长，子代还是维持大约 24 小时的生理时钟。

Erwin Bünning

——2017 年，美国的科学家 Jeffrey C.Hall, Michael Rosbash 和 Michael W. Young，三人以果蝇做实验更进一步找出了控制生理时钟的基因：PER(period)，TIM(timeless)，DBT(doubletime)基因。 他们也因此发现获颁诺贝尔生理医学奖。这个 PER 基因也是后面很多研究生物节律涉及最多的基因。

2017 年诺贝尔生理医学奖

2. 生理时钟的调节

传统上认为，人类大脑的视交叉上核是主要的时钟调节器。

简单的一个过程如下：我们眼睛内的感光细胞接收到阳光会将感光信号传送给视交叉上核，该信号经过室旁核、脊髓、颈上神经节……最后辗转到达松果体，由松果体分泌的褪黑素决定我们的作息。

白天视网膜受到光照刺激，会传递讯号抑制褪黑素的分泌，让我们保持精神进行各种活动。在晚上，缺少光照松果体分泌褪黑素让身体进入放松睡眠状态。

时钟调节器

再往深了讲，生理时钟的调节跟 Clock，Bmal，Per 和 Cry 四种时钟基因表达全天昼夜节律相关:

从下图图示可以看到（借了一张ASHLAND之前做的时钟基因的经典图示），

——早晨，CLOCK 和 BMAL1，就像是两个好朋友一样，形成了一个异质二聚体， 绑定到 DNA 调控区去激活 PER (周期) 和 CRY 的基因密码转录；

——接着，傍晚时分，在细胞质中，新合成的 PER 和 CRY蛋白形成异质二聚体， 转运到细胞核内，并绑定到 CLOCK/BMAL1 异质二聚体，继而抑制它激活转录的能力。

所以， PER 和 CRY 通过这样的一个负反馈回路抑制自身的转录，从而在 24 小时内产生周期性表达。

基因表达全天昼夜节律过程

所以，该睡觉的时候就睡觉，该起床的时候就起床。 但是，如果一直不睡觉或者生物钟紊乱会对我们的皮肤带来什么样的干扰呢？

3. 睡觉对皮肤的影响

昼夜节律差的人的皮肤屏障机能恢复能力也弱，进而出现敏感肌、干燥等各种皮肤现象。

前面有提到 BMAL1 这个基因，具有时钟节律性，而 ABCA12 是通过 BMAL1 诱导产生的，见下图。

Akiyama M. et al.文献资料

ABCA12 有什么用呢？

它是一种 ATP 结合亚家族成员 12，它在皮肤屏障功能中可以输送脂质到角质细胞的层板颗粒中聚集，然后细胞在角化的时候向细胞外释放，释放出的脂质成为皮肤屏障机能中重要的细胞间脂质。 ABCA12 的变异会导致严重的角化异常。

ABCA12 作用

所以， 按时睡觉，皮肤好好的话一点都没错。

4. 睡觉对情绪的影响

研究报道，睡眠不足对情绪也产生极大地负面影响，放大的易怒和情绪波动是不眠之夜后常见的抱怨。

这其实跟我们大脑额叶（frontal lobes）（下图黄色部分）功能相关，它不仅为高阶认知能力服务，也为情绪反应和行为抑制服务。

额叶图示

在一项研究中，将 40 名健康受试者分为两组：

一半的受试者 (20 名) 被随机分配到睡眠组在家中不受干扰的睡眠前和后进行测试;

另外一半受试者被分配到剥夺组在完全剥夺睡眠的一个晚上之前和之后接受测试。

在不同的时间点，使用国际情感图片系统（IAPS）的彩色图片共 180 张，其中 60 张描述愉快事件，60 张描述中性事件，剩余的 60 张描述不愉快事件。上述两组受试者对其进行主观情绪评分。

IAPS 图片举例

结果显示， 经过一晚的睡眠剥夺，被剥夺睡眠受试者比正常睡眠的受试者报告了更多的负面情绪 ，见图 A，同时被剥夺睡眠受试者比正常睡眠的受试者 警觉性降低 （见下图 B）。

文献资料

更有意思的发现是， 与正常睡眠的受试者相比，睡眠不足的受试者对中性图片的判断更消极。 也就是说，睡眠不足影响了对那些所谓的中性刺激物/事件的评价，其评价似乎特别容易受到睡眠剥夺的影响。这就能很好地解释为什么睡眠不足的人更加容易敏感，有时候因为别人的一句话或者不经意的一些动作，他就做了过度的解读，开始「伤春悲秋」起来。

文献资料

这项研究还只是一晚的睡眠剥夺测试，那如果是 2 个晚上，3 个，甚至更多……

为了自我身心的happy，我们还是按时睡觉比较好。

图片来源于Google

5. 养成好的睡眠习惯

睡眠不足使人们容易出现注意力不集中、认知能力下降、反应迟钝和情绪变化，所以养成良好的睡眠习惯很重要，比如：

建立一个现实的就寝时间，每天晚上都要坚持，即使在周末也是如此；

在你的卧室里保持舒适的温度设置和低光照度；

保持一个舒适的睡眠环境，确保你有最好的床垫，最好的枕头和最好的床单，适合你的睡眠偏好和体型；

晚上少看手机，少看手机，真的少看手机！！！；

在睡觉前的几个小时内，不要喝咖啡因、酒精和大餐；

尽量在白天运动，晚上尽量不要运动；这点我真是深有感触！每次我晚上跑完步，就跟成仙了一样，晚上 12 点还非常清醒，有一种遗世独立的「清新脱俗」之感，但是鬼知道我多么想睡觉啊！

图片来源于google

所以，为了我的皮肤以及我的美丽心情，我还是早点睡觉去！

答主：药明康德

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我们为什么需要睡觉？

从生物演 化的角度来说，只有睡觉，才能拯救你正在断裂的 DNA。

睡眠对于所有拥有神经系统的动物来说都是不可或缺的。但在睡眠时，丧失警惕的动物更容易被捕食，那么它们为什么即使是冒着死亡的风险也要睡觉？

在一项发表于 Molecular Cell 的新研究中，来自以色列的研究团队在斑马鱼中找到了睡眠的新作用，这也使得我们距离揭开睡眠之谜又近了一步。

我们的一个直观感受是，保持清醒状态的时间越长，就越容易困倦、想要睡觉。 科学家用「稳态睡眠压力 」 来表示动物对睡眠的需求。这种睡眠压力在清醒状态下增加，入睡之后减少。 那么，是什么导致睡眠压力增加至临界点，让我们不得不去睡觉；夜间入睡时，这种压力又是怎样减少的？

此前的研究为我们提供了线索—— 同样在清醒与睡眠状态之间交替的，是机体内的 DNA 损伤与修复。

图片来源：123RF

清醒状态下，受紫外线照射、神经元活动、辐射、氧化应激等因素的影响，DNA 损伤在包括神经元在内的细胞内积累，这其中就包含了 DNA 双链断裂。 如果这样的损伤积累下去，会对机体健康造成严重影响，诱发认知衰退、癌症等疾病。

好在，机体内还有 DNA 修复机制。无论是睡眠还是清醒状态下，每个细胞内的修复系统都在持续修好断裂的 DNA。但在清醒状态下，神经元中的 DNA 损伤依旧持续积累，这会导致损伤积累到危险的水平。 这一事实也提醒人们：起到决定性作用的，或许是睡眠阶段的高效修复。

为了寻找 睡眠与 DNA 损伤/修复的确切关系 ，研究团队利用经典模式动物斑马鱼进行了一系列实验。为此，他们通过能导致神经元异常兴奋的药剂，使得斑马鱼保持在清醒状态。 随后，他们检测了斑马鱼神经元中 DNA 双链断裂的情况。

清醒与睡眠阶段的DNA断裂与修复示意图（图片来源：Dr. David Zada）

实验结果显示，这时神经元中 DNA 双链断裂显著增多。 随着 DNA 损伤的积累，个体对于睡眠的需求也在增加。而到了某个时刻，DNA 损伤积累达到阈值时，在稳态睡眠压力的诱导下，斑马鱼就进入睡眠状态。

在明确了 DNA 损伤的积累是诱发睡眠的驱动力后，研究者进一步找到了斑马鱼为了减少睡眠压力与 DNA 损伤所需的最短睡眠时间：6 个小时。 6 个小时的睡眠足够减轻 DNA 损伤；而不足 6 小时时，DNA 损伤无法得到修复，这时斑马鱼会在白天继续睡觉。

那么，具体又是哪些分子与神经机制参与了这个过程？这项研究随后进行了深入的探讨。

研究人员通过荧光标记了修复蛋白，发现 在睡眠状态下，Rad52 和 Ku80 这两种修复蛋白在神经元中积累，帮助机体在无意识间修复损伤。

随后的研究发现，一种名为 PARP1 的蛋白质在相关神经机制中扮演者关键角色。作为 DNA 损伤修复系统的一部分，PARP1 是最早响应的蛋白质之一。它标记了细胞中 DNA 损伤的位置，并召集所有相关系统来清除损伤。 与 DNA 损伤一样，PARP1 在断裂位点聚集的情况在清醒时更多见；睡眠时则较为减少。

研究团队在控制斑马鱼过量表达 PARP1 时，也促进了与睡眠相关的修复；相反，抑制 PARP1 则关闭了进行 DNA 修复的信号，这时斑马鱼根本没有意识到自己困了，也不会去睡觉。在随后的研究中，这支团队还对小鼠进行了实验，发现PARP1起到类似的效果。这也进一步证实了在斑马鱼中的发现。

睡眠时 DNA 修复示意图（图片来源：参考资料【1】）

这项研究的通讯作者，以色列巴伊兰大学的 Lior Appelbaum 教授表示： 「PARP1到达特定的阈值时，会驱使个体去睡觉，同时告诉大脑：你需要睡觉了。否则，你会积累过量的DNA损伤。」 Appelbaum 教授指出，了解 PARP1 如何明确对于睡眠的需求，是研究团队的下一个目标。

为什么动物不睡觉就会死？

尽管我们都知道睡眠是如此重要，关于睡眠的一个终极问题却始终没有得到回答：为什么动物不睡觉就会死？

顶尖学术期刊《细胞》发表的一篇来自哈佛大学医学院的重量级研究，回答了这个未解之谜。

为了研究睡眠会对动物产生怎样的影响，科学家们先是使用了果蝇作为模型。他们发现，严重睡眠不足，也会导致果蝇的猝死。正常环境下，果蝇能活约 40 天。而一旦剥夺睡眠，它们就只能活 20 天左右。

有意思的是，这些果蝇在「困死」的前几天， 肠道内会积累大量 ROS（活性氧类）分子。 相比之下，大脑里反倒没有这种异常。后续研究发现，肠子正是产生这些 ROS 的主要场所。

ROS会在缺觉的动物肠子里大量累积（图片来源：Vaccaro et al, 2020）

这不仅仅是果蝇里才有的现象。研究人员们又发现， 在小鼠身体里，一旦缺乏睡眠，肠道也同样会积累 ROS。 这表明哺乳动物拥有同样的机制。

「我们使用了一个无偏倚的方法，在身体内寻找睡眠剥夺造成损伤的种种迹象。我们很惊讶地发现，在（缺乏睡眠）导致的死亡中，肠子扮演了很重要的角色。」本研究的负责人 Dragana Rogulja 教授说道。

肠子里的 ROS 水平升高，和睡眠不足导致的「困死」之间，究竟是怎样一种因果关系呢？为了回答这个问题，研究人员们找到了一系列能够中和 ROS 活性的抗氧化剂。 他们发现，将这些抗氧化剂放进食物里，竟然可以让睡眠不足的果蝇，活到接近正常的水平！

抗氧化剂能让缺觉的果蝇活得和普通果蝇差不多久（图片来源：参考资料[1]）

在哈佛医学院的官方新闻稿中， 他们指出褪黑素、硫辛酸、以及 NAD 在清除肠道 ROS 上 ，特别有效。但值得一提的是，如果果蝇本身不缺觉，这些补充剂就没有额外延长寿命的作用。

为了验证这个结果，研究人员们又通过基因改造的技术，让果蝇的肠道里大量表达抗氧化酶。同样，即便缺少睡眠，这些果蝇也不会过早地「困死」。

综合这些结果，研究人员们指出，肠道里的 ROS 积累，在缺觉导致的猝死中，扮演了重要的角色。

本研究的图示（图片来源：参考资料[1]）

当然，我们还有一些问题有待回答。比如我们不知道为何缺觉会让 ROS 在肠子里积累，也不知道积累 ROS 为何会致命。但至少，我们对缺觉的分子机理有了全新的认识。

而对于我们来说，保持充足睡眠的又一个重要原因被揭开了。为了你的 DNA 完整与机体健康，今晚还继续熬夜吗？

来源：趣闻捕手一点号