摘要：三阴性乳腺癌（TNBC）缺乏指导免疫治疗的预测生物标志物，尤其是在早期阶段。为解决这一问题，研究人员对 171 例接受化疗或联合免疫治疗的早期 TNBC 患者样本，采用单细胞 RNA 测序、批量转录组学和病理学检测等方法展开研究。结果发现，早期 TNBC 样本

一、文章信息

发表杂志名称：Science Translational Medicine

中文标题：干扰素诱导的衰老 CD8⁺T 细胞降低早期三阴性乳腺癌抗 PD1 免疫治疗疗效

英文标题：Interferon-induced senescent CD8⁺T cells reduce anti-PD1 immunotherapy efficacy in early triple-negative breast cancer

影响因子：14.6

发表日期：2025 年 9 月 10 日

二、研究概述

三阴性乳腺癌（TNBC）缺乏指导免疫治疗的预测生物标志物，尤其是在早期阶段。为解决这一问题，研究人员对 171 例接受化疗或联合免疫治疗的早期 TNBC 患者样本，采用单细胞 RNA 测序、批量转录组学和病理学检测等方法展开研究。结果发现，早期 TNBC 样本中存在富集的干扰素（IFN）诱导的 CD8⁺T 细胞亚群，该亚群可预测免疫治疗无应答。从机制上看，HLA-DR⁺单核细胞产生的 IFN 会引发 CD8⁺T 细胞衰老，其特征为 NAD⁺过度消耗、细胞毒性降低及免疫治疗无应答。在患者来源的类器官 - T 细胞共培养体系和小鼠模型中，烟酰胺单核苷酸（NMN）处理可恢复 IFN 诱导的衰老 CD8⁺T 细胞功能，并提高免疫治疗疗效。综上，该研究明确 IFN 诱导的 T 细胞衰老是早期 TNBC 免疫治疗无应答的驱动因素，并提供了恢复 CD8⁺T 细胞功能以提升免疫治疗获益的策略。

三、研究结果

（一）早期和晚期三阴性乳腺癌肿瘤微环境的单细胞图谱解析

作者首先收集了接受新辅助治疗患者的基线样本，对 127 例接受新辅助化疗联合抗 PD1 免疫治疗（126 例完成治疗）和 44 例仅接受新辅助化疗的患者样本，开展单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）、批量 RNA 测序（RNA-seq）和病理形态学评估，两组患者基线特征均衡（表 S1）。作者依据病理结果，将达到病理完全缓解（pCR）的患者归为 “应答者（Rs）”，有残留病灶的归为 “无应答者（NRs）”，且发现此前公认的免疫检查点阻断（ICB）应答预测因子如 PD-L1（19）和 CD8（20,21），在本研究的早期 TNBC 队列中预测能力有限（表 S2），这与以往研究（6,7）一致，凸显了寻找早期 TNBC 免疫治疗疗效可靠生物标志物的难度（图 1A、B）。接着，作者对新辅助队列中 26 例新鲜基线活检样本和 6 例晚期 TNBC 样本进行 scRNA-seq，经质量筛选后获得 236017 个高质量细胞，根据常规标志基因表达将其分为 B 细胞、T 细胞、髓系细胞、上皮细胞、内皮细胞、循环细胞和成纤维细胞等类型（图 1C、图 S1A、B），并通过 inferCNV 分析依据拷贝数不稳定性区分肿瘤细胞与正常上皮细胞（图 S1C），最终明确了不同患者、疾病阶段和治疗应答情况下的细胞类型（图 S1D-G）。随后，作者对比早期和晚期 TNBC 的细胞丰度与功能差异，发现早期 TNBC 样本中 T 细胞和 B 细胞富集（图 1D、图 S2A），这与以往研究中早期 TNBC 淋巴细胞比例更高的结论（14,15,23）相符。对各细胞类型差异表达基因的基因集富集分析显示，早期 TNBC 几乎所有细胞类型中，适应性免疫、抗原呈递和 I 型干扰素（IFN）应答等免疫激活相关通路均全面上调（图 S2B）；而晚期 TNBC 样本中的癌细胞和淋巴细胞则上调负调控白细胞迁移的通路（图 S2B），这可能是晚期 TNBC 淋巴细胞耗竭型肿瘤微环境（TME）的原因，且晚期 TNBC 中的 T 细胞和 B 细胞还上调细胞周期和氧化磷酸化通路（图 S2B），表明其在增殖状态和代谢功能上也存在差异。这些结果提示早期 TNBC 具有免疫活性更强的 TME，可能存在独特的 ICB 应答机制和生物标志物，促使作者进一步寻找适用于早期 TNBC 的预测因子（图 1C-G）。总之，本部分通过单细胞测序等技术，明确了早期和晚期 TNBC 肿瘤微环境的细胞组成与功能差异，为后续寻找早期 TNBC 免疫治疗应答相关细胞亚群奠定了基础。

（二）早期三阴性乳腺癌中免疫检查点阻断应答相关 ISG⁺CD8⁺T 细胞的鉴定

鉴于早期和晚期 TNBC 存在差异，作者致力于鉴定和验证早期 TNBC 中与 ICB 应答相关的细胞亚群。由于早期 TNBC 不同治疗应答患者的各类细胞丰度无显著差异（图 1E、图 S2C），作者对 T 细胞、B 细胞和髓系细胞等免疫细胞类型进一步重新聚类（图 1F、G、图 S2D-I），发现了一系列具有独特分子特征和细胞身份的异质性细胞亚群。作者对比早期和晚期 TNBC 细胞亚群丰度，发现早期 TNBC 中浆细胞、CXCL13⁺CD4⁺T 细胞、ISG⁺CD8⁺T 细胞和滤泡 B 细胞富集（图 2A）；进一步对比早期 TNBC 中 ICB 应答与无应答患者，发现 NRs 中 ISG⁺CD8⁺T 细胞丰度高于 Rs，而化疗应答组间无此差异（图 2A、图 S3A），且对 CD8⁺T 细胞群体的深入分析也显示，ICB 组中 NRs 的 ISG⁺CD8⁺T 细胞比例更高（图 S3B、C），提示早期 TNBC 中富集的 ISG⁺CD8⁺T 细胞与 ICB 应答相关。随后，转录组分析显示 ISG⁺CD8⁺T 细胞中一系列干扰素刺激基因（ISGs）如 IFIT3、IFIT2 和 IFIT 上调（图 S3D），这表明 ISG⁺CD8⁺T 细胞与 IFN 通路密切相关，与以往单细胞分析中该细胞亚群的 IFN 刺激状态结论（24,25）一致，为后续分析该细胞亚群功能及与早期 TNBC 免疫治疗疗效的关联奠定了基础。总之，本部分通过对免疫细胞亚群的深入分析，成功鉴定出早期 TNBC 中与 ICB 应答相关的 ISG⁺CD8⁺T 细胞亚群，为后续研究其作为预测标志物的潜力提供了依据。（三）ISG⁺CD8⁺T 细胞丰度在多个早期三阴性乳腺癌队列中对免疫检查点阻断疗效的预测价值验证

作者首先采用已建立的方法（27）（详见补充材料与方法）构建基因特征来评估 ISG⁺CD8⁺T 细胞丰度，通过配对假批量或批量 RNA-seq 数据估算的细胞丰度，与 scRNA-seq 鉴定的细胞丰度具有相关性（图 S3E），证实该基因特征可有效评估肿瘤微环境中 ISG⁺CD8⁺T 细胞丰度。接着，作者在两个有 RNA-seq 数据的独立 ICB 队列中验证其预测价值，在本研究队列中，接受 ICB 治疗未达到 pCR 的患者，其 ISG⁺CD8⁺T 细胞丰度高于达到 pCR 的患者，而仅接受化疗的患者中两组无显著差异（图 2B）；在 I-SPY2 新辅助试验中，114 例 TNBC 患者接受帕博利珠单抗联合化疗或仅化疗（26），结果显示 ICB 组中 pCR 患者的 ISG⁺CD8⁺T 细胞丰度更低，化疗组中两组无差异（图 2C）。为方便临床应用，作者还在蛋白水平验证该特征，收集复旦大学上海癌症中心 153 例早期 TNBC 患者（41 例接受化疗，112 例接受化疗联合 ICB）的福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）样本，以及 44 例晚期 TNBC 免疫治疗临床试验患者的 FFPE 样本，进行多重免疫组织化学（mIHC）并定量 ISG⁺CD8⁺T 细胞（图 2D）。结果显示早期 TNBC 样本中 ISG⁺CD8⁺T 细胞相对富集（图 2E），且早期 TNBC 中 ICB 组未达到 pCR 的患者 ISG⁺CD8⁺T 细胞丰度更高（图 2F）；而在 NCT04129996 试验和 NCT0439598 试验的晚期 TNBC 样本中，ISG⁺CD8⁺T 细胞总体丰度较低，且与治疗应答无关（图 2E、G），这与晚期 TNBC ICB 队列的分析结果（图 S3F）一致。总之，本部分通过在转录组和蛋白水平、多个临床队列中的验证，证实了 ISG⁺CD8⁺T 细胞可作为早期 TNBC 患者 ICB 应答的预测标志物。

（四）ISG⁺CD8⁺T 细胞具有衰老表型且烟酰胺代谢受损

作者利用已发表的基因特征（表 S3）（17,24,28,29）评估 T 细胞状态，发现 ISG⁺CD8⁺T 细胞的细胞衰老、IFN-γ 应答和烟酰胺代谢通路评分升高（图 3A），与其他 CD8⁺T 细胞亚群的对比也证实了这些通路的变化（图 3B）。作者进一步对比细胞衰老和 IFN-γ 应答特征，发现 4 个重叠基因（IFITM1、MX1、ISG15 和 IFI6），它们既是典型的 ISGs，也与衰老相关（30,31），凸显了慢性 IFN 信号与 T 细胞功能障碍的机制关联（图 S4A）。同时，ISG⁺CD8⁺T 细胞中 ISGs 和衰老相关基因表达较高，而细胞毒性、T 细胞刺激、组织驻留、记忆和免疫检查点相关基因表达较低（图 3C），且在公共 scRNA-seq 数据集（17）中也证实了 TNBC 中 ISG⁺CD8⁺T 细胞的存在及其分子特征（图 S4B、C）。为深入研究 ISG⁺CD8⁺T 细胞的表型和功能，作者通过流式细胞术进行蛋白水平表型分析，结果与单细胞转录组分析一致：与 ISG⁻CD8⁺T 细胞相比，ISG⁺CD8⁺T 细胞中 ISGs（IFIT3、IFIT1、IFIT2）和免疫衰老标志物（CD57、KLRG1）蛋白表达更高，细胞毒性标志物 GZMB 表达更低（图 3D、E、图 S4D、E），还发现磷脂 scramblase1（PLSCR1）是 ISG⁺CD8⁺T 细胞特有的表面定位 ISG（图 3E、图 S4F、G），且 KLRG1 和 PLSCR1 的组合可有效区分 TNBC 患者肿瘤中的 ISG⁺CD8⁺T 细胞（图 3F），分选后的 ISG⁺CD8⁺T 细胞（KLRG1⁺PLSCR1⁺）与原始 ISG⁺CD8⁺T 细胞具有相似的免疫表型（图 3F、G、图 S4H）。进一步分析显示，与 ISG⁻CD8⁺T 细胞相比，分选后的 ISG⁺CD8⁺T 细胞中衰老诱导因子（p16、p21、CCND1、DYNLT3）和衰老相关分泌表型（SASP）基因（IL6、IL1A、IL1B、CXCL1）表达增加，衰老抑制因子 LMNB1 表达降低，p16 和 p21 蛋白表达升高，端粒长度和端粒酶活性降低，β- 半乳糖苷酶（β-gal）染色阳性，增殖能力下降（图 3H-J、图 S4I-K）。此外，作者在小鼠肿瘤中评估 ISG⁺CD8⁺T 细胞表型，发现（KLRG1⁺PLSCR1⁺）ISG⁺CD8⁺T 细胞也高表达 ISGs 和 CD57，低表达 Gzmb（图 S5A、B），与人类肿瘤中的表型一致；对分选的小鼠 ISG⁺CD8⁺T 细胞分析也显示 β-gal 染色阳性、增殖能力降低、ISGs、衰老诱导因子和 SASP 表达增加、LMNB1 表达降低、端粒长度和端粒酶活性降低、p16 和 p21 蛋白表达升高（图 S5C-I）。同时，作者发现 ISG⁺CD8⁺T 细胞中烟酰胺代谢通路上调（图 3A、K），深入分析该通路基因表达显示，编码消耗 NAD⁺并破坏细胞 NAD⁺代谢的酶的 PARP8/9/10/14 表达上调（图 3L、图 S5J），且 ISG⁺CD8⁺T 细胞的 NAD⁺/ 还原型 NAD⁺（NADH）比值和总 NAD⁺浓度低于 ISG⁻CD8⁺T 细胞，表明其 NAD⁺代谢受损（图 3M、图 S5K）。总之，本部分通过多方面实验证实，ISG⁺CD8⁺T 细胞具有独特的衰老表型，且存在 NAD⁺代谢异常，为后续研究其功能及调控机制提供了重要依据。

（五）ISG⁺CD8⁺T 细胞的细胞毒性和抗 PD1 应答受损

作者从 TNBC 患者肿瘤以及 TS/A 和 EO771 乳腺癌小鼠模型中，分选 ISG⁺CD8⁺T 细胞和 ISG⁻CD8⁺T 细胞，与匹配的患者来源类器官（PDOs）或小鼠肿瘤细胞共培养 72 小时，评估肿瘤细胞活力（图 4A）。结果显示，与 ISG⁻CD8⁺T 细胞共培养的 PDOs 相比，与 ISG⁺CD8⁺T 细胞共培养的 PDOs 活力更高；抗 PD1 治疗可进一步降低与 ISG⁻CD8⁺T 细胞共培养的 PDOs 活力，但对与 ISG⁺CD8⁺T 细胞共培养的 PDOs 无此作用（图 4B）。同时，共培养基中反映 CD8⁺T 细胞毒性的 IFN-γ 和肿瘤坏死因子 -α（TNF-α）浓度，ISG⁻CD8⁺T 细胞共培养组高于 ISG⁺CD8⁺T 细胞共培养组，抗 PD1 治疗可提高 ISG⁻CD8⁺T 细胞共培养组中这些细胞因子的浓度，但对 ISG⁺CD8⁺T 细胞共培养组无影响（图 4B）。在小鼠来源的共培养模型中也得到一致结果：与 ISG⁺CD8⁺T 细胞共培养的小鼠肿瘤细胞，即使经抗 PD1 治疗，其活力也未降低，IFN-γ 和 TNF-α 浓度也未升高；而与 ISG⁻CD8⁺T 细胞共培养的小鼠肿瘤细胞活力降低，且抗 PD1 治疗后降低更显著，IFN-γ 和 TNF-α 浓度也升高（图 4C、D）。为研究 ISG⁺CD8⁺T 细胞在体内的功能，作者将从荷瘤供体小鼠中分离的荧光标记 ISG⁺或 ISG⁻CD8⁺T 细胞过继转移到荷已建立肿瘤的同系受体小鼠中，证实转移细胞可浸润肿瘤并维持原有表型（图 S6A-C）。在 TS/A 原位肿瘤模型中，接受 ISG⁺CD8⁺T 细胞转移的小鼠，经抗 PD1 治疗后肿瘤体积与未接受细胞输注的小鼠相近，但大于接受 ISG⁻CD8⁺T 细胞转移的小鼠（图 4E），表明 ISG⁺CD8⁺T 细胞在体内的杀瘤能力较弱；且 PD1 阻断可使接受 ISG⁻CD8⁺T 细胞转移的小鼠肿瘤缩小，但对接受 ISG⁺CD8⁺T 细胞转移的小鼠无此作用，说明 ISG⁺CD8⁺T 细胞对 ICB 的应答降低（图 4E）。流式细胞术分析显示，接受 ISG⁺CD8⁺T 细胞转移的小鼠肿瘤中，ISG⁺CD8⁺T 细胞丰度增加，GZMB⁺CD8⁺T 细胞丰度降低（图 4F、G、图 S6D、E）。在 EO771 肿瘤模型中也得到类似结果，进一步证实了 ISG⁺CD8⁺T 细胞较弱的杀瘤能力和有限的 PD1 阻断应答（图 4H-J、图 S6F、G）。此外，作者在 ICB 耐药的 4T1 肿瘤模型中，通过过继细胞转移选择性耗竭 ISG⁺CD8⁺T 细胞（图 4K、图 S6H），发现耗竭后抗 PD1 治疗的抗肿瘤疗效恢复，肿瘤出现消退（图 4L、M）。总之，本部分通过体外共培养和体内过继转移实验，充分证明 ISG⁺CD8⁺T 细胞的杀瘤能力减弱，且对 PD1 阻断的应答有限，为理解早期 TNBC 免疫治疗无应答机制提供了关键证据。

（六）ISG⁺CD8⁺T 细胞由干扰素信号诱导产生

作者发现 ISG⁺CD8⁺T 细胞中 IFN 应答评分上调（图 3A），且其丰度与 IFN 应答评分呈正相关（图 S7A），由此推测该细胞的产生与 IFN 信号密切相关。作者用 IFN 处理 CD8⁺T 细胞，发现长时间 IFN 暴露可导致 ISGs 上调（图 S7B），并诱导衰老相关表型，如端粒长度和端粒酶活性降低，衰老调控因子（p16、p21、CCND1、DYNLT3）、SASP 因子（IL6、IL1A、IL1B、CXCL1）和免疫衰老标志物（CD57、KLRG1）表达增加，衰老抑制因子（LMNB1）表达降低（图 5A-C、图 S7C），同时 IFN 处理还显著降低细胞毒性相关基因如 GZMB 和 PRF1 的表达（P

（七）HLA-DR⁺单核细胞产生的 I 型干扰素诱导 ISG⁺CD8⁺T 细胞形成

作者比较不同细胞类型的 I 型 IFN 产生特征评分，发现髓系细胞评分最高（图 S7L），进一步分析髓系细胞中的各细胞亚型，发现人类白细胞抗原 - DR 亚型阳性（HLA-DR⁺）单核细胞评分最高（图 5K），这与以往单核细胞可产生 I 型 IFN 的报道（39）一致，且在早期 TNBC 患者中，ICB 无应答者（NRs）的 HLA-DR⁺单核细胞比例更高（图 S7M），因此推测 ICB NRs 中的 HLA-DR⁺单核细胞可产生 I 型 IFN，诱导 ISG⁺CD8⁺T 细胞产生。为验证该假设，作者对临床标本切片进行 mIHC 染色，分析 HLA-DR⁺单核细胞和 ISG⁺CD8⁺T 细胞的丰度，发现二者呈正相关（图 5L、M）。通过流式细胞术分析不同单核细胞亚群的 IFN 表达，发现 HLA-DR⁺单核细胞中 IFN 表达升高（图 5N、图 S7N-P）。将 HLA-DR⁺单核细胞与 ISG⁺和 ISG⁻CD8⁺T 细胞共培养，结果显示 HLA-DR⁺单核细胞可诱导 ISG⁻CD8⁺T 细胞向衰老表型转化，并降低其细胞毒性（图 5O、图 S8A、B），而在共培养体系中加入 I 型 IFN 中和抗体后，这种效应消失（图 5P、图 S8C、D）。在小鼠来源的肿瘤中，HLA-DR⁺单核细胞也可诱导 ISG⁻CD8⁺T 细胞衰老，且阻断 IFN 通路可抑制该效应，与人类肿瘤中的结果一致（图 S8E-L）。此外，耗竭 MHC-II⁺单核细胞可增强抗 PD1 治疗效果（图 5Q-S、图 S8M），对肿瘤微环境的进一步分析显示，去除 MHC-II⁺单核细胞可降低 ISG⁺CD8⁺T 细胞的丰度（图 5T）。作者还提出了一个可能的机制模型：HLA-DR⁺单核细胞通过 IFN 通路诱导 ISG⁺CD8⁺T 细胞产生，激活 IRF9 并上调 PARP8/9/10/14 的表达，导致 NAD⁺代谢紊乱，进而引发细胞衰老和功能障碍（图 5U）。总之，本部分研究明确了 HLA-DR⁺单核细胞通过分泌 IFN，在人类和小鼠肿瘤中均能诱导衰老的 ISG⁺CD8⁺T 细胞形成，为干预 ISG⁺CD8⁺T 细胞的产生提供了新的方向。

（八）烟酰胺单核苷酸恢复衰老 ISG⁺CD8⁺T 细胞的功能

鉴于 ISG⁺CD8⁺T 细胞存在衰老表型和 NAD⁺耗竭，作者测试了 NAD⁺前体烟酰胺单核苷酸（NMN）能否逆转其衰老状态。在体外实验中，NMN 补充可提高患者和小鼠来源的 ISG⁺CD8⁺T 细胞的 NAD⁺/NADH 比值（图 6A、图 S9A），还能逆转衰老表型，表现为端粒长度增加、端粒酶活性升高，衰老调控因子和 SASP 基因表达降低，免疫衰老标志物表达减少，β-gal 染色阳性率下降（图 6B-E、图 S9B-E）。为进一步评估 NMN 补充对 ISG⁺CD8⁺T 细胞细胞毒性和 ICB 应答的影响，作者构建体外共培养模型，将经 NMN 或溶剂处理的 ISG⁺CD8⁺T 细胞与 PDOs 或小鼠肿瘤细胞系在有无抗 PD1 的条件下共培养（图 6F）。结果显示，NMN 补充可增加 ISG⁺CD8⁺T 细胞中细胞毒性基因的表达（图 S9F、G）；与溶剂处理的 ISG⁺CD8⁺T 细胞相比，经 NMN 预处理的 ISG⁺CD8⁺T 细胞与 TNBC PDOs 共培养时，PDO 活力降低（P

作者进一步研究 NMN 与抗 PD1 治疗联合使用能否增强 ICB 疗效，在 BALB/c 免疫 competent 小鼠的 TS/A 同种异体移植模型和 C57BL/6 免疫 competent 小鼠的 EO771 同种异体移植模型中，采用 NMN 联合抗 PD1 治疗的方案。结果显示，与单独使用抗 PD1 治疗相比，NMN 联合抗 PD1 治疗显著减小肿瘤体积（图 7A），且 NMN 还降低了 ISG⁺CD8⁺T 细胞的丰度，增加了细胞毒性 GZMB⁺CD8⁺T 细胞的丰度（图 7B、C、图 S10A、B）。作者还发现，在接受 NMN 联合抗 PD1 治疗的小鼠中，ISG⁺CD8⁺T 细胞的 NAD⁺/NADH 比值升高（图 7D），表明 NMN 在体内可恢复 ISG⁺CD8⁺T 细胞的功能。在 EO771 肿瘤模型中也得到类似结果，进一步证实 NMN 补充可通过调节肿瘤微环境中 ISG⁺CD8⁺T 细胞的比例和表型，增强免疫治疗疗效（图 7E-H、图 S10C、D）。此外，在免疫缺陷小鼠中，NMN 补充不能抑制肿瘤生长（图 S10E），且在 CD8⁺T 细胞耗竭后，NMN 的治疗益处消失（图 S10F、G），这表明 NMN 主要通过作用于 CD8⁺T 细胞来增强免疫治疗效果，而非直接作用于肿瘤细胞或其他免疫细胞。在临床层面，作者建立了一个前瞻性队列，纳入 87 例在复旦大学上海癌症中心（FUSCC）接受手术的早期乳腺癌患者（图 7I），按照先前报道的方法（42）收集新鲜肿瘤组织分离 PDOs 和匹配的 CD8⁺T 细胞进行共培养。结果显示，当 NMN 与抗 PD1 治疗联合使用时，共培养体系中 PDOs 的活力显著低于单独抗 PD1 治疗组（P

本研究针对早期三阴性乳腺癌（TNBC）免疫治疗缺乏可靠预测生物标志物的问题，通过对 171 例接受化疗或联合免疫治疗的早期 TNBC 患者样本，运用单细胞 RNA 测序、批量转录组学和病理学检测等多种技术展开系统研究。首先，对比早期和晚期 TNBC 的肿瘤微环境，发现早期 TNBC 具有免疫活性更强的微环境，且以往公认的免疫治疗应答预测因子效果有限。随后，鉴定出早期 TNBC 中与免疫检查点阻断（ICB）无应答相关的 ISG⁺CD8⁺T 细胞亚群，该细胞具有衰老表型，NAD⁺代谢受损，细胞毒性和 ICB 应答能力均降低。从机制上阐明，HLA-DR⁺单核细胞产生的干扰素（IFN）可通过激活 IRF9-PARP 轴，诱导 ISG⁺CD8⁺T 细胞衰老。进一步研究发现，烟酰胺单核苷酸（NMN）可通过恢复 NAD⁺代谢，逆转 ISG⁺CD8⁺T 细胞的衰老表型，恢复其细胞毒性和 ICB 应答能力，且在动物模型和临床前瞻性队列中均证实 NMN 可提高乳腺癌免疫治疗敏感性。此外，还证实 ISG⁺CD8⁺T 细胞可作为早期 TNBC 患者 ICB 应答的预测标志物，为早期 TNBC 的精准免疫治疗提供了新的生物标志物和治疗策略，同时也为解决免疫治疗无应答问题提供了重要的理论依据和潜在干预手段。

来源：富翔科学论