Nat Chem Biol | 苏晓磊团队利用IDR介导的生物凝聚现象赋能CAR-T，增强肿瘤杀伤

摘要：I ntrinsically D isordered R egion（IDR，即无序结构域）广泛存在于蛋白质组中，至少一半的人类蛋白质包含IDR。在传统“功能依赖于稳定结构”的认知框架下，IDR由于无法形成稳定的二级结构，长期被认为缺乏明确生物学功能而遭到忽视

I ntrinsically D isordered R egion（IDR，即无序结构域）广泛存在于蛋白质组中，至少一半的人类蛋白质包含IDR。在传统“功能依赖于稳定结构”的认知框架下，IDR由于无法形成稳定的二级结构，长期被认为缺乏明确生物学功能而遭到忽视。然而，近年研究发现，部分IDR能够介导蛋白质发生相分离，形成生物凝聚体，广泛参与多种细胞生理过程的调控。这些发现为IDR研究开辟了新的方向。

耶鲁大学苏晓磊教授团队长期致力于相分离与生物凝聚体在免疫应答中作用的研究。他们此前发现TCR信号通路中的关键分子可通过形成凝聚体促进T细胞活化（详见BioArt报道：）【1,2】。

2025年9月29日，苏晓磊团队在Nature Chemical Biology上发表了文章IDR-induced CAR condensation improves the cytotoxicity of CAR-Ts against low-antigen cancers，该团队将这些机制拓展至CAR-T细胞的改造中，证实IDR是一类极具潜力的功能元件：将其添加到CAR分子上后可促进CAR发生相分离、形成生物凝聚体，从而显著增强CAR-T细胞对低抗原表达癌细胞的杀伤能力。这类低抗原癌细胞通常难以被现有CAR-T疗法有效清除。该研究拓宽了CAR-T疗法适用的肿瘤类型范围，涵盖低抗原表达及抗原异质性表达的恶性肿瘤。

本研究的主要发现包括：

1. 通过系统筛选一系列 IDR序列，发现来源于FUS、EWS和TAF15蛋白的IDR能够有效诱导CAR形成生物凝聚体。

2. IDR介导的CAR凝聚体可增强CAR-T细胞对肿瘤细胞的识别能力，提高免疫突触的稳定性与机械强度，并促进CAR及其下游信号分子（如LAT）的激活。

3. IDR凝聚体促进CAR-T细胞分泌细胞因子（如TNFα、IFNγ）和细胞毒素（如颗粒酶B、穿孔素），从而加强对低抗原负载肿瘤的清除效果。

4. 在血液肿瘤和实体瘤的小鼠模型中，IDR-CAR-T表现出更强的肿瘤控制能力，并降低 T细胞耗竭相关分子的表达。

本研究的创新价值体现在：

1. 首次将IDRs确立为构建功能性CAR的新型结构单元，突破了传统CAR工程仅依赖T细胞信号蛋白功能域的局限；

2. 证实IDR在促进CAR聚集并增强信号激活的同时，不会引起基线水平信号的自发激活，打破了“CAR聚集必然导致本底信号升高和T细胞耗竭”的传统观点；

3. 系统验证了IDR对靶向CD19、CD22及HER2的CAR-T均具有普适性增强效果，在血液瘤和实体瘤模型中都展现出更优的抗肿瘤应答；

4. 将以往认为与神经退行性疾病（如FUS）或肿瘤发生（如EWS、TAF15）相关的“有害”IDR通过重编程转化为可增强抗肿瘤功能的“有益”元件。

研究展望：本研究揭示了IDR-CAR在多种肿瘤模型中的协同抗肿瘤效应，尤其凸显了FUS IDR的广泛优化潜力。鉴于IDR存在于约50%的人类蛋白质中，且具有高度多样性的化学物理特性，该研究为在CAR-T设计中整合IDR资源提供了理论框架与技术路径，为开发响应不同信号强度的定制化T细胞疗法开辟了新方向。

将生物凝聚体机制应用于免疫细胞功能改造是一个新兴研究方向。中科院上海细胞生化所许琛琦团队近期也发现，经过优化的TCR亚基CD3ε序列可诱导 CAR 凝聚体形成，增强免疫突触和CD2信号通路，进而提升CAR-T对抗多种肿瘤的能力【3】。可以预见，生物凝聚体理论将在CAR及其他免疫受体的改造中得到更广泛的应用。

该论文第一作者为苏晓磊教授课题组的张新艳博士。苏晓磊教授课题组现正招聘博士后，致力于研究生物相分离在免疫应答中的作用，以及开发新型癌症免疫疗法。感兴趣者可访问实验室网站 ( www.sulab.net )。

制版人：十一

参考文献

1.Su, X., Ditlev, J.A., Hui, E., Xing, W., Banjade, S., Okrut, J., King, D.S., Taunton, J., Rosen, M.K., and Vale, R.D. (2016). Phase separation of signaling molecules promotes T cell receptor signal transduction.Science352, 595-599.

2 .Zeng, L., Palaia, I., Saric, A., and Su, X. (2021). PLCgamma1 promotes phase separation of T cell signaling components.J Cell Biol220.

3 .Xu, X., Chen, H., Ren, Z., Xu, X., Wu, W., Yang, H., Wang, J., Zhang, Y., Zhou, Q., Li, H., et al. (2024). Phase separation of chimeric antigen receptor promotes immunological synapse maturation and persistent cytotoxicity.Immunity57, 2755-2771 e2758.

学术合作组织

（*排名不分先后）