他汀不耐受患者有四分之三LDL-C未达标！德国随访1年研究

摘要：近日德国一项多中心注册研究对他汀不耐受患者1年治疗轨迹进行的分析表明，这些患者有四分之三LDL-C未能达标，过半患者仍报告持续肌痛，尤其是女性。

他汀不耐受的患者最终低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）如何了？

近日德国一项多中心注册研究对他汀不耐受患者1年治疗轨迹进行的分析表明，这些患者有四分之三LDL-C未能达标，过半患者仍报告持续肌痛，尤其是女性。

研究显示，随访1年时，所有患者（1032例）中，39.1%持续有肌痛，34.2%无疼痛，11.9%新发，14.8%疼痛缓解。

持续存在肌肉疼痛的患者多为女性，年龄较大，有更多合并症，生活质量较低，而且经常中断降脂治疗。

随访期间，43.2%的患者降脂治疗上调，17%下调，39.8%保持不变，这也使得LDL-C水平从基线时中位数2.3 mmol/L降低到1年后的2.0 mmol/L，LDL-C达标率从18%提高到24%。

与男性相比，女性有更大比例的降脂治疗下调和更低的LDL-C达标率。

他汀不耐受也是常见的临床问题，针对这个问题，中国医学院阜外医院李建军和窦克非等发表的《他汀不耐受的临床诊断与处理中国专家共识》指出，他汀不耐受，大多数与他汀无关。

与血脂管理目标未能实现的后果相比，他汀相关不良反应风险是次要的，应在兼顾安全的同时，最大限度地保障他汀的临床效益。

共识指出，在怀疑他汀不耐受的情况下，医务人员需分析以下四个要素，如同时满足方可诊断：

（1）临床表现：主观症状（如肌痛、无力）和/或客观实验室检查[如肌酸激酶（CK）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）]异常。

（2）他汀种类和剂量：患者不能耐受≥2种他汀，其中一种为最低每日剂量，包括阿托伐他汀10 mg、瑞舒伐他汀5 mg、辛伐他汀5 mg、匹伐他汀1 mg、普伐他汀10 mg、氟伐他汀20 mg、洛伐他汀20 mg。

（3）时间和因果关系：在开始使用他汀或增加剂量后出现不良反应，停药后缓解，再次用药后重新出现。

（4）排除其他可能原因：与其他疾病和药物相互作用相关的可能性较低。

为了便于区分和处理不同程度的肌肉不良反应，共识建议根据CK升高梯度定义肌肉不良反应的类别和程度：

肌痛定义为肌肉疼痛或无力，CK≤1×ULN；肌炎，1×ULN≤10×ULN；肌病，10×ULN≤40×ULN；横纹肌溶解最为严重，表现为CK>40×ULN，由肌纤维坏死引起，伴肾功能衰竭，急需就医甚至住院。

真实世界中，CK>10×ULN的情况极少发生。

当诊断他汀不耐受时，评估可改变的危险因素很重要，纠正这些因素可提高对他汀类药物的耐受性。

表1他汀不耐受的危险因素

项目因素细分不可改变因素人口统计学指标>80岁；女性；亚裔遗传SLCO1B1 rs4149056 （经辛伐他汀诱发的肌肉疾病证实）线粒体基因G12630A突变可改变因素生活方式高强度运动；饮酒；药物滥用；葡萄柚或蔓越莓食用过多基线临床指标或身体状况基线CK水平升高；维生素D缺乏；低体重指数；肥胖；虚弱合并症肾功能受损；肝病；1型或2型糖尿病；胆道梗阻；代谢综合征；甲状腺功能减退；肌肉疾病；急性感染；器官移植；严重创伤

药物相互作用

CYP3A4抑制剂/底物：如环孢霉素、大环内酯类、唑类抗真菌药、烟酸、夫西地酸、维拉帕米、胺碘酮、秋水仙碱、莱特莫韦、HIV/HCV蛋白酶抑制剂；CYP2C9抑制剂/底物：如环孢霉素、酮康唑、胺碘酮；OATP1B1抑制剂：如吉非罗齐、环孢霉素、莱特莫韦、HIV蛋白酶抑制剂

注：SLCO1B1：溶质载体有机阴离子转运体家族成员1B1；CK：肌酸激酶；CYP3A4：细胞色素P450 3A4；HIV/HCV：人类免疫缺陷病毒/丙型肝炎病毒；CYP2C9：细胞色素P450 2C9；OATP1B1：有机阴离子转运多肽1B1。

如果出现严重不良反应，无论是否与他汀有因果关系，都应及时处理。

若出现他汀类药物相关肌肉症状和/或CK>4×ULN，需停用他汀类药物，并密切监测。

若ALT/AST升高至≥3×ULN及合并总胆红素升高，应酌情减量或停药，2~4周后复查转氨酶。

肌肉症状的处理流程包括检查、评估、调整、随访监测、再调整等步骤。

共识建议使用他汀类药物相关肌肉症状临床指数（SAMS-CI）辅助判断：得分＜7分、7~8分、9~11分分别为肌肉症状不大可能、可能、很大可能与他汀类药物相关。

表2 他汀类药物相关肌肉症状临床指数（SAMS-CI）量表

共识指出，对于部分他汀不耐受患者，调整他汀种类、剂量、给药频率后，通常可继续使用他汀，也可选择天然的他汀制剂，若血脂不能达标应联合非他汀类药物。对于完全他汀不耐受的患者需换用非他汀类药物。

共识强调，尽管有多种治疗选择，起始中等强度他汀仍是我国人群血脂管理的标准方案。单用非他汀类药物应视为已确诊的他汀不耐受患者的最后解决方案，而非血脂管理的常规治疗方案。

表3 他汀不耐受的处理方法

类型解决方案举例部分他汀不耐受换用另一种他汀类药物或含红曲的降脂药物从辛伐他汀换为阿托伐他汀，从仿制他汀类药物换为原研他汀类药物，换用血脂康、脂必泰等减少药物剂量瑞舒伐他汀剂量从20 mg降为5mg或10 mg间隔服用他汀类药物阿托伐他汀剂量从每日1次改为两日1次小剂量他汀类药物与非他汀类药物联用他汀类药物联合依折麦布/PCSK9抑制剂完全他汀不耐受单用非他汀类他汀类药物依折麦布、PCSK9抑制剂、贝派地酸等

注：PCSK9：前蛋白转化酶枯草溶菌素9。

来源：

[1] Stürzebecher PE, Schneider T, Gouni-Berthold I, et al. One-year treatment trajectories of patients with statin intolerance: results from a multicentre registry. Eur J Prev Cardiol. 2025 Sep 27:zwaf619.

[2] 国家心血管病专家委员会心血管代谢医学专业委员会.他汀不耐受的临床诊断与处理中国专家共识[J].中国循环杂志,2024,39(2):105-115. DOI: 10.3969/j.issn.1000-3614.2024.02.001【长按或扫描二维码可见原文】