摘要：NOD样受体3（NLRP3）炎性小体的异常或慢性激活与多种代谢疾病、炎症性疾病和自身免疫性疾病的发生和发展相关。因此，能够特异性阻止NLRP3炎性小体形成和激活的分子，成为药物研发的热门目标。
转自：药明康德
编者按：NOD样受体3（NLRP3）炎性小体的异常或慢性激活与多种代谢疾病、炎症性疾病和自身免疫性疾病的发生和发展相关。因此，能够特异性阻止NLRP3炎性小体形成和激活的分子，成为药物研发的热门目标。
近日，IFM Therapeutics的研究团队在Journal of Medicinal Chemistry期刊发表论文，详细描述了一种对NLRP3具有强效选择性的潜在“first-in-class”小分子拮抗剂——DFV890（又称IFM‐2427）的发现过程。DFV890通过直接结合NLRP3来抑制中枢神经系统外NLRP3的活性，从而避免相关促炎性细胞因子的成熟以及细胞焦亡。目前，DFV890治疗多种疾病的2期临床试验正在进行。论文指出，在该研究中，药明康德与多家研究机构的生物学、ADME和DMPK团队完成了多项体内外分析实验。
人体的先天免疫系统是抵抗病原微生物的第一道防线。在这道防线上，有一种名为NLRP3的免疫调节蛋白充当着传感器，当它被入侵微生物激活后，能够改变蛋白构象，引发多蛋白分子机器“炎性小体”（inflammasome）的组装，随后触发细胞炎症反应，例如激发“焦亡”程序，将感染了病原微生物的细胞清除。
然而NLRP3并非只会在感染状态下被激活。过去十多年的研究发现，多种代谢疾病、炎症性疾病和自身免疫性疾病都与NLRP3在非感染状态下的长期激活有关，常见的包括代谢功能障碍相关性脂肪性肝炎（MASH）、痛风、类风湿性关节炎、溃疡性结肠炎和心血管疾病。一些新研究还发现，在人们熟悉的阿尔茨海默病、帕金森病等神经退行性疾病中，NLRP3炎性小体的激活也是驱动特征性病理变化——tau蛋白异常——的一个重要因素。
这些发现导致NLRP3成为药物研发领域一个富有前景的热门靶点，尤其是通过小分子特异性阻止NLRP3炎性小体的形成和激活，同时又保持免疫系统其他部分的正常功能，有望为多种与慢性炎症相关的疾病带来开创性疗法。
根据Journal of Medicinal Chemistry论文的描述，新的小分子拮抗剂DFV890以第一代NLRP3拮抗剂CRID3为起点，经过一系列结构分析，由磺酰亚胺酰胺（sulfonimidamide）取代CRID3的磺酰脲（sulfonyl urea）基团作为核心结构，以提高化学稳定性和渗透性。同时，通过杂环取代和立体选择性优化，减少代谢毒性，提升活性，显著改善药代动力学特性。
效力数据显示，DFV890在培养的人THP-1细胞系和人全血细胞中可以有效阻断NLRP3炎性小体下游的炎症因子IL-1β，IC50值显示药物活性提高近18倍。药代动力学分析表明，与优化前相比，DFV890在肝细胞中的清除率降低至1/10左右，动物模型中口服生物利用度翻倍。这些药代动力学特性的提升意味着更少的药物剂量即可达到有效血药浓度，预测人用剂量从1200 mg降至45 mg，也意味着临床用药的安全性更优。
诺华（Novartis）公司在2019年获得了IFM Therapeutics子公司IFM Tre的NLRP3抑制剂产品组合的全部权利，包括这款已处于临床阶段的潜在“first-in-class”拮抗剂。目前，DFV890已经进入多项临床2期试验，评估其对膝骨关节炎、家族性寒冷性自身炎症综合征（一种罕见的遗传病）的有效性和安全性，以及在冠心病患者中降低炎症的效果等。期待靶向NLRP3的突破性药物能够早日问世，造福广泛疾病的患者。
参考资料：
[1] Dong-Ming Shen et al., Discovery of DFV890, a Potent Sulfonimidamide-Containing NLRP3 Inflammasome Inhibitor. Journal of Medicinal Chemistry (2025) Doi: https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.4c02759
[2] Christina Ising et al., NLRP3 inflammasome activation drives tau pathology. Nature (2019) Doi: https://doi.org/10.1038/s41586-019-1769-z
[3] IFM Therapeutics and Novartis Complete Previously Announced Acquisition of IFM Tre. Retrieved May 8, 2019 from https://www.ifmthera.com/news/ifm-therapeutics-and-novartis-complete-previously-announced-acquisition-of-ifm-tre/
来源：新浪财经
