摘要：◆正常的血管壁应该是非常光滑并且畅通无阻的，但随着年龄的增长以及不正确的生活方式，则会导致一些体内指标出现异常，比如三高（高血压、高血脂、高血糖）患者，这个时候血液中过多的脂肪组织沉积于血管壁，形成早期的脂肪条纹，这是斑块形成的早期阶段，随着脂质物质的累积，巨
一、抗血小板药物特性及分类
◆动脉粥样硬化和血栓形成：是一个全身性、进展性的过程，主要包括四个阶段：分别是动脉粥样硬化斑块初步形成、斑块进展、斑块破裂以及动脉粥样硬化血栓形成。
◆正常的血管壁应该是非常光滑并且畅通无阻的，但随着年龄的增长以及不正确的生活方式，则会导致一些体内指标出现异常，比如三高（高血压、高血脂、高血糖）患者，这个时候血液中过多的脂肪组织沉积于血管壁，形成早期的脂肪条纹，这是斑块形成的早期阶段，随着脂质物质的累积，巨噬细胞和平滑肌细胞的加入，形成纤维斑块，如果这个阶段的患者仍然不改善生活方式或者采取药物治疗，随着稳定斑块的增多会缓慢的堵塞血管，造成慢性缺血，进而出现稳定性心绞痛、短暂性脑缺血发作以及间歇性跛行。而不稳定的斑块容易破裂，造成血小板的堆积，进而形成血栓，同样的，如果血栓形成在脑部，患者会脑中风，如果是心脏，患者会出现不稳定型心绞痛或者心肌梗死等ACS（急性冠脉综合征），如果出现在肢体，那也就是急性肢体缺血、坏疽和坏死等相关疾病了。
( 1)动脉粥样斑块形成和发展阶段: 动脉内膜受损后, 血液中的氧化低密度脂蛋白胆固醇( oxLDL-C) 进入到血管壁中层,单核细胞黏附在内皮细胞并移入到内膜下成为巨噬细胞, 通过表面的清道夫受体大量吞噬oxLDL-C 转变为泡沫细胞。内皮细胞和黏附的血小板、巨噬细胞通过合成和释放血小板源性生长因子( PDGF)、成纤维细胞生长因子( FGF )、转化生长因子-B( TFG-B)刺激血管平滑肌细胞合成纤维细胞增殖和迁移, 形成动脉粥样斑块, 并且不断发展;
( 2)粥样斑块破裂血栓形成阶段: 在血流动力学变化的情况下如高血压、情绪剧烈变化、劳累、寒冷刺激等诱发动脉粥样斑块破裂迅速引发血小板黏附, 在粥样斑块破裂处形成血小板血栓需3个过程: 血小板黏附、激活和聚集。
随着斑块的脂质核心增多，导致正常的血管腔变窄，造成血液流通缓慢甚至不足，进而出现不稳定性心绞痛、短暂性脑缺血发作以及间歇性跛行；斑块与血管腔之间存在纤维帽，当斑块越来越不稳定，纤维帽会从厚变薄甚至破裂，导致血小板堆积进而形成血栓，造成一系列的动脉粥样硬化血栓形成（AT）事件。
抗凝剂和抗血小板药物都可以干扰血栓的形成，抗凝剂部分干扰凝血，但不会影响血小板功能，如果发生在脑部，患者会出现TIA（短暂性脑缺血发作）及IS（缺血性脑卒中）；如果发生在心脏部位，则对应ACS；如果发生在下肢，则是PAD（外周动脉疾病），而来自于CAPRIE研究数据显示，对于心脑血管疾病的患者来说，通常有一处以上动脉血管床是存在AT事件的，
而对于已经康复的患者来说，仍然需要时刻面临复发的风险。这些在第一次事件中幸存下来的患者面临心肌梗死以及卒中的风险都要高于普通人群至少2-3倍。我们看到，康复的卒中患者面临复发风险是普通人群的9倍！
REACH研究中提供了一项进展性的数据，对于脑血管疾病患者随访一年，发现每7个脑血管疾病患者中就有1人在1年内会发生，发现每6个心血管疾病患者中有1人在1年内发生，每5个外周动脉疾病患者中有1人1年内发生再发性事件。这些数据都说明了康复的患者时刻都需要面临高风险的复发风险。
据此，心脑血管疾病的患者需要长期关注、长期治疗的，为了防止高风险的复发事件，康复患者仍需要时刻关注并在改善生活基础的前提下继续药物治疗，因此长期治疗涉及到两个概念，一级预防和二级预防。一级预防是病因预防，减少引发疾病的危险因素；二级预防是再发病预防，主要是针对已经患有疾病的患者，通过治疗防止疾病的再次发作。氯吡格雷用于二级预防，可以减少临床复发事件的抗血小板药物！
一级预防：这一阶段疾病并未发生，但某些危险因素已经存在，比如不良的生活方式，不正确的饮食习惯，造成斑块形成，血栓形成，这些都会提高疾病发生的危险性，而危险因素可以通过改善生活方式以及必要的药物治疗来改变的。
二级预防：又称为临床前期预防，即在疾病的临床前期作好早期发现、早期诊断、早期治疗的"三早"预防措施。
对于血栓形成来说，什么是罪魁祸首呢？血小板，因此对于发生动脉粥样硬化血栓形成事件的患者需要服用抗血小板药物。抗血小板药是具有治疗和预防功能的抗血栓药物，在抗血栓领域具有非常重要的地位。长期应用此类药物可显著降低心脑血管事件的发生率和病死率。目前抗血小板药中，阿司匹林和氯吡格雷的应用最广。阿司匹林起效慢，对胃肠刺激大，氯吡格雷起效快，对胃肠刺激小。
二、抗血小板药物的分类
目前，抗血小板药物根据其作用机制可以分为以下四类，血栓素A2抑制剂，主要代表药物ASA（阿司匹林）；磷酸二酯酶抑制剂，代表药物双嘧达莫（潘生丁）以及西洛他唑，第三个分类是糖蛋白阻滞剂，阿昔单抗、替罗非班都属于此类抗血小板药物，这一类药物是直接作用于血栓形成的最后途径，作用最强、最直接，费用也是最昂贵的,除此之外，我们都知道物极必反，因此这一类药物也有可能造成大出血风险；最后是ADP受体拮抗剂，氯吡格雷、噻氯吡啶、普拉格雷、替格瑞洛都是属于这一类抗血小板药物。
氯吡格雷是一个前体药，（前体药物是本身没有生物活性或活性很低，经过体内代谢后变为有活性的物质，这一过程的目的在于增加药物的生物利用度，加强靶向性，降低药物的毒性和副作用）。自身是没有活性的，主要由肝脏代谢，主要通过两步反应转变成有活性的代谢产物。
第一步，通过CYP1A2、CYP2B6 以及CYP2C19 的催化作用，氯吡格雷前体药物被氧化为硫内酯衍生物（2-氧-氯吡格雷），
第二步，2-氧-氯吡格雷在CYP2B6、CYP2C9、CYP2C19 以及 CYP3A4 的作用下γ- 硫代丁内酯环被水解，转化为有活性的硫醇衍生物H4，
临床研究表明，CYP3A4/5和CYP2C19的作用最大，是氯吡格雷氧化为活性代谢物的重要原因。
CYP2C19可能是氯吡格雷转化为中间硫内酯的最重要的CYP，而CYP3A4可能是该硫内酯转化为中间硫内酯的最重要CYP，从而产生活性代谢物H4。其中CYP2C19在两步代谢过程中分别起到44.9%和20.6%的作用，它对氯吡格雷起效发挥了关键作用。
而CYP2C19存在基因多态性，会导致该酶功能的减低或缺失，因此会影响氯吡格雷的疗效，直接影响心血管事件的发生，也是引起某些患者反复发生支架内血栓的原因。
氯吡格雷的口服吸收率可达50%，进入人体后，15%在肝脏转化为活性代谢物，其中CYP2C19是重要的催化酶。
比较重要的一点是氯吡格雷治疗终止5天后，血小板活性逐渐才能回到正常水平，也就是说血小板聚集功能才恢复正常。那么对于服用氯吡格雷的患者需要进行外科手术前需停用氯吡格雷5天方可进行手术。
三、氯吡格雷的临床应用
◆氯吡格雷是疗效优异、安全性高的抗血小板药物，是预防和治疗冠状动脉综合征、脑卒中、心肌梗死及其他外周动脉疾病的一线用药
◆氯吡格雷较阿司匹林更能有效预防心血管事件的发生
氯吡格雷胃肠耐受性较阿司匹林好，可提高患者用药耐受度
氯吡格雷用药安全性及耐受性明显优于噻氯匹定
氯吡格雷与阿司匹林联合治疗可明显減少冠状动脉栓塞事件发生
氯吡格雷＆阿司匹林+长效双嘧达莫复方有较高的安全性及耐受性
氯吡格雷适应于急性冠脉综合征、脑中风以及外周动脉疾病患者，下面将为大家简单介绍一下这些疾病。
首先是ACS（急性冠脉综合征），ACS是一种发生在心脏部位的急性缺血疾病
伴随着国人生活水平的提高以及老龄化的加剧，我国心血管病发病情况也不容乐观。《中国心血管健康与疾病报告2020》显示，我国心血管病患病率处于上升态势，目前患病人数约为3.3亿，心血管死亡占据城乡居民总死亡原因首位，已成为人类健康头号“杀手”
下面，我们就来了解一下到底什么是冠心病？
冠心病可以分为心绞痛、心肌梗死以及猝死。而心绞痛又可以分为稳定和不稳定性的心绞痛。心绞痛的患者主要的临床症状是胸口出现灼热感的疼痛，疼痛可以延至四周；心肌梗死的临床表现除了胸痛外，还伴随气促、出汗，心律失常等等症状；猝死就是指未能预期到的突然性的死亡了。ACS包括不稳定性心绞痛以及心肌梗死。
对于心肌梗死患者发生复发的风险高于普通人的5-7倍，发生卒中的风险是3-4倍。
针对于此，权威指南一致推荐：所有ACS患者应接受全程、规范化的“双联抗血小板治疗”，大家都知道ASA是最常用的抗血小板药物，临床使用时间也有20多年了。但是相关研究证明，随着增大ASA剂量，并不会减少不良事件的发生率，然后却会增加严重的出血发生率，自2002年引入双联抗血小板治疗以来，权威指南一直实时更新，而直到2012年和2013年更新的包括STEMI、UA/NSTEMI、PCI的最新指南中，依然明确推荐：一旦确诊ACS，应立即在ASA基础上加用氯吡格雷负荷治疗；而且ACS患者应给与ASA+氯吡格雷75mg/日维持治疗1年。
并且建议氯吡格雷75mg/d联合ASA双联治疗12个月是ACS的标准治疗方案。
正因高死亡、复发风险一直伴随着ACS患者，而血小板激活聚集是其病理形成的关键因素。因此全程、规范的抗血小板治疗对于ACS患者极为重要
了解完急性冠脉综合征之后，我们再一起学习一下卒中的相关知识。脑卒中是一种脑血管疾病，具有四高一多的特点：高死亡率、发病率、致残率、复发率以及多的并发症，并且已位于中国的人口的死亡首因。
中风就是脑卒中！是由于大脑里面的血管突然发生破裂出血或因血管堵塞造成大脑缺血、缺氧所致的急性疾病。
脑中风分为缺血性及出血性中风，其中缺血性中风所占比例较高，达到85%。脑梗死主要是指脑血管中发生堵塞而使血液流通不至脑组织，导致缺血性坏死，坏死的区域就是梗死灶。我们知道大脑是我们的司令官，如果梗死灶区域掌控的是运动神经，患者会出现半身不遂，如果控制的是语言神经，患者则出现语言障碍，如果控制的是面部神经，则对应的是嘴歪眼斜、面瘫，因此脑梗死的致残率是非常高的。而脑溢血是指血管破裂而使血液溢出脑组织，它的死亡率是非常高的。目前，氯吡格雷只用来预防及治疗缺血性卒中，对于出血性卒中是禁止使用的。
缺血性中风的临床症状主要体现在半身不遂、面瘫、言语、四肢以及视觉上的障碍等
1.一侧面部或上下肢突然感到麻木、软弱无力、嘴歪、流口水。这是由于大脑供血不足，使大脑支配躯干的神经通路受损。
2.突然出现说话困难，或听不懂别人的话。这是由于大脑皮层供血不足，影响了语言中枢。
3.突然感到眩晕，摇晃不稳。这是由于小脑供血不足，影响其平衡功能。上述预兆可以是暂时性的，一段时间就消失，也可能反复发作，或逐渐加重。
发生在脑部的疾病除了中风之外，还有一个疾病-短暂性脑缺血发作，也叫疑惑性脑缺血发作，这一类疾病主要是指输送到脑部的血液和氧气暂时中断所致，症状类似中风，但由于其持续时间较短，病情又可以迅速好转，经常会被患者、家属甚至医生所忽略。但是相关文献证明，20%的TIA患者会在接下来的3个月时间内发展成严重的中风，而中风的危害大家现在也比较熟悉了。对于TIA患者，经常出现的临床症状主要是突发性的颜面部、上下肢或单侧肢体无力；突发性的言语、视觉障碍；以及偏头痛等等。因持续时间很短，病情迅速好转，常被患者及家属忽视。但是，半数以上的病人在脑中风发作前都曾发生过TIA -短暂性脑缺血发作，20％TIA患者在随后的3个月内会发生中风 。
而对于已经罹患卒中的患者除了沉重的家庭、经济负担之外，还需要时刻面临复发风险。与普通人群相比，卒中患者面临复发的风险：中国国家卒中等级数据显示，缺血性卒中患者第1年中复发率为16%，即每6个患者中就会有1人卒中复发；而5年内每3个缺血性卒中患者就会有1人卒中复发，可以说缺血性卒中病理基础是长期存在的，因此复发风险是非常高的。因此我们除了关注卒中的一级预防之外，更要重视卒中的二级预防。
而用于缺血性卒中及TIA 的二级预防药物的三大基石分别是抗血小板药物、降压药物及他汀类药物，其中，抗血小板药物历来是卒中二级预防的重中之重。
缺血性脑卒中和TIA二级预防的首选用药指南推荐氯吡格雷，
卒中患者复发风险是非常高的，这就要求患者需要长期预防，长期坚持抗血小板治疗对降低卒中复发风险有多大作用呢？这项来自美国大型医疗保健项目数据库中的回顾性报销数据分析，纳入1413例使用氯吡格雷或阿司匹林+缓释双嘧达莫治疗的缺血性卒中患者，随访1.5年，旨在评估坚持抗血小板治疗对卒中复发再住院风险的影响。结果发现，长期坚持抗血小板治疗和未坚持治疗患者相比，可显著降低73%卒中复发风险。由此可见长期抗血小板治疗的重要性。
氯吡格雷是缺血性卒中二级预防的首选用药，建议服用氯吡格雷75mg/d的长期治疗
CAPRIE 试验研究显示:预防中风、心肌梗塞或血管性死亡疗效较优，减少因出血或心血管事件再次住院机率。
第三大适应症-外周动脉疾病。
外周动脉疾病中最常见的是下肢动脉疾病，其临床症状包括间歇性跛行和静息痛。我们先来看间歇性跛行。。。。
疾病分期包括四个阶段，第一个阶段的无症状期，患者这个时候只会感觉到轻微不适；II-IV期分别是间歇性跛行、静息痛以及坏疽。
除此之外，相关文献报道了高达三分之一的PAD（外周动脉疾病）患者将在5年内死亡，其中75%死于心血管疾病。这些都说明了PAD患者极易发生动脉粥样硬化血栓形成事件
因此，对于症状性PAD患者，需长期抗血小板治疗，氯吡格雷75mg/d是PAD抗血小板治疗的核心，贯穿PAD治疗全程：间歇性跛行患者如为难治性间歇性跛行可在氯吡格雷抗血小板的基础上加用西洛他唑改善跛行；而严重下肢缺血/静息痛患者，如无法进行介入治疗，可在氯吡格雷的基础上加用前列腺素；对于血运重建术患者，如接受血管腔内治疗置入支架者，在氯吡格雷基础上联用ASA更好，而接受血管旁路移植术的患者，膝以下旁路移植术后需要双抗1年。
因此，我们根据以上内容得到的结论是，氯吡格雷可作为外周动脉疾病的优先选择，建议服用氯吡格雷75mg/d的长期治疗。
至此，我们了解了动脉粥样硬化及血栓形成的过程、抗血小板药物的作用机制，相关的国内外指南也肯定了氯吡格雷用于二级预防的必要性。硫酸氢氯吡格雷的三大适应症，ACS/脑中风/PAD，并推荐了氯吡格雷的相应使用方案，对于ACS患者，包括UA/NSTEMI/STEMI（非ST段抬高心肌梗死），建议双联抗血小板治疗（ASA+氯吡格雷75mg/d）至少治疗一年；对于非心源性缺血性中风及TIA的患者，建议单用氯吡格雷75mg/d的长期治疗；对于PAD患者，包括间歇性跛行及静息痛，建议单用氯吡格雷75mg/d的长期治疗。也许有人会认为抗血小板功效越强相应也会带来出血风险增高。氯吡格雷是否具有安全性呢？其实不然。
CAPRIE研究表明氯吡格雷颅内出血风险和阿司匹林相当，氯吡格雷颅内出血发生率略低于阿司匹林。
而在胃肠道出血方面，氯吡格雷较阿司匹林显著降低25%相对风险，在消化不良、恶心、呕吐等事件上，氯吡格雷也显著低于阿司匹林，相对风险降低15%。因此，在出血总体风险上，氯吡格雷较阿司匹林更有优势。
来源：聚智健识
