摘要：ICH Q3D(R2)是元素杂质风险评估的基石。该指南明确了24种元素的每日允许暴露量（PDE），为镉（Cd）、铅（Pb）、砷（As）等高风险元素提供了明确的控制阈值。
ICH Q3D(R2)是元素杂质风险评估的基石。该指南明确了24种元素的每日允许暴露量（PDE），为镉（Cd）、铅（Pb）、砷（As）等高风险元素提供了明确的控制阈值。
然而，药品生产中可能存在的元素杂质远不止于此。对于铝（Al）、硼（B）、钙（Ca）、铁（Fe）等未收录于ICH Q3D附录的元素，如何科学建立PDE并制定控制策略，成为行业亟需解决的难点。
PART/ 01 PDE评估的科学路径
尽管ICH未直接规定方法，但指南附录1及全球监管实践提供了可行策略：
▪ 借鉴类似毒性机制：通过“读穿（Read-Across）”法，参考结构或毒性机制相似元素的PDE值。例如，锶（Sr）可参照钙的代谢路径评估。
▪ 利用动物研究数据外推：基于动物毒理学实验（如NOAEL/LOAEL），结合种属间换算因子（如体表面积比）、个体差异因子（通常为10）及暴露周期校正，计算PDE。
▪ 参考其他权威指南：欧洲EMA针对金属催化剂残留物制定了铁（Fe）、锌（Zn）的PDE。美国FDA建议采用ISO 10993-17的生物相容性标准评估植入医疗器械中的元素杂质。
▪ 基于药典与区域法规：2025版《中国药典》增订的通则强调，未收录元素需结合原料药来源、生产工艺及给药途径定制限值。
微源检测技术部工程师根据以上策略针对部分ICH-Q3D（R2）中未收录的元素杂质进行的PDE评估结果如下，抛砖引玉。
PART/ 02 部分未收录元素杂质PDE评估
锌（Zinc）CAS 7440-66-6
▪ ECHA一项在SD大鼠中经口给予纳米氧化锌持续90天的锌类物质的重复剂量毒性试验，确定了锌类物质对大鼠全身影响的NOAEL为25mg（Zn）/kg/day，参考ICHQ3D（R2）计算PDE=25mg/kg/day×50kg/（F1×F2×F3×F4×F5），其中F1=5，基于大鼠的重复剂量毒性试验；F2=10，基于人体间的差异；F3=5，基于持续90天的试验周期，且无更长的饲喂周期；F4=1，基于较低的毒性；F5=1，基于NOAEL计算，且数据完整可靠。PDE=5mg/day（经口）
▪ ECHA一项在Wistar大鼠持续吸入28天（每周连续5天，每天6小时）的重复剂量毒性试验中，NOAEC=0.47mg/m3，对于持续给药，NOAEC=0.47×6小时×5天/（24小时×7天）=0.0839mg/m3，大于大鼠日摄入总量=0.0839mg/m3×0.29m3/0.33kg=0.073mg/kg，PDE=0.073mg/kg/day×50kg/（5×10×10×1×1）=7.3μg/day（吸入）
▪ ATSDR对于中期口服锌暴露（15-364天），MRL为0.3mg（Zn）/kg/day；对于慢性口服锌暴露MRL为0.3mg（Zn）/kg/day。
锰（Manganese）CAS7439-96-5
ATSDR对于长期吸入锰（365天或更长时间），MRL为0.0003mg锰/m3（可吸入粉尘中的锰；0.3μg锰/m3）。通过将POD调整为连续暴露基准（142g锰/m3×5/7×8/24）并除以100的不确定系数，得出0.3g锰/m的MRL。以28.8m3/天的日呼吸量计算，MRL即为8.64μg/day（吸入）。
▪ 建议使用0.16mg锰/kg/day的临时指导值，该值基于70公斤成年人11mg锰/day的可耐受上限摄入量（由美国FNB/IOM[2001]制定），用于ATSDR对口服无机形式锰的公共卫生评估。
▪ ATSDR30天成年白鼠，口服LOAEL=5.6mg/kg/day，计算PDE=5.6mg/kg/day×50kg/（5×10×10×1×10）=56μg/day（口服）
▪ 在美国风险评估信息系统中（The Risk Assessment Information System，以下简称RAIS）口服慢性剂量参考值（Oral Chronic Reference Dose，RfDoc)为0.14mg/kg/day。
铝（Aluminum）CAS7429-90-5
▪ ASTDR对于中期口服铝暴露（15-364天），MRL为1mgAl/kg/day；
选择26mgAl/kg/day的NOAEL作为MRL的出发点（POD）。对于长期口服铝（365天或更长时间），MRL为1mgAl/kg/day（基于这一NOAEL的MRL应该对神经系统影响、神经发育影响和成熟延迟具有保护作用。将NOAEL除以100的不确定性因子（10用于解释从小鼠到人类的外推，10用于人类变异性）和0.3的修正因子，以解释研究中使用的乳酸铝的生物利用度可能存在的差异，以及饮用水和典型美国饮食中铝的生物可用性，得出MRL为1mgAl/kg/天。）
▪ ECHA针对大鼠的重复给药毒性研究中，对大鼠持续一年口服给予柠檬酸铝，该研究确定的无可见有害作用水平（NOAEL）为30mg/kg/day。欧洲化学品管理局（ECHA）基于上述研究，外推得到铝元素对于普通人群的长期经口途径DNEL（衍生无影响水平）为7.9mg/kg/day。（口服）
▪ ProvisionalPeer-ReviewedToxicityValues（临时对等审核毒性值）中，铝的口服亚慢性慢性参考剂量为1mg/kg/day，PDE按50kg计算即50mg/day（口服）。
钨（Tungsten）CAS7440-33-7
▪ ATSDR大鼠，口服系统性暴露，终身暴露，NOAEL=0.75mg/kg/day（M）、1mg/kg/day（F），计算PDE=0.75mg/kg/day×50kg/（5×10×1×1×1）=0.75mg/day。
▪ ECHA没有关于钨的重复剂量毒性数据，参考二水合钨酸钠。给予SD大鼠口服二水合钨酸钠，持续90天，NOAEL=75mg/kg/day，PDE=75mg/kg/day×50kg/（5×10×5×1×1）=15mg/day（口服，二水合钨酸钠）
▪ ECHA大鼠28天吸入氧化钨毒性研究，6小时/day，7天/周，持续28天，恢复期14天，NOAEC为>0.65mg/L，以0.65mg/L计算，持续吸入剂量=650mg/m3×6/24=162.5mg/m3，即162.5mg/m3×0.29m3/day/0.33kg=142.8mg/kg/day，PDE=142.8mg/kg/day×50kg/（5×10×10×1×1）=14.28mg/day（氧化钨，吸入）
▪ ProvisionalPeer-ReviewedToxicityValues（临时对等审核毒性值）中，铝的口服亚慢性慢性参考剂量为0.008mg/kg/day，PDE按50kg计算，即0.4mg/day（口服）。
硅（Silica）CAS7631-86-9
▪ Wistar大鼠，吸入胶体二氧化硅，持续13周，6小时/天，5天/周，NOAEL=6mg/m3，持续吸入剂量=6mg/m3×6/24×5/7=1.07mg/m3，即1.07mg/m3×0.29m3/day/0.33kg=0.94mg/kg/day，PDE=0.94mg/kg/day×50kg/（5×10×5×1×1）=188μg/day
▪ Wistar大鼠，吸入热解亲水二氧化硅，持续13周，6小时/天，5天/周，NOAEL=30mg/m3,，
同上计算PDE=0.94mg/day。
▪ Wistar大鼠，吸入热解疏水二氧化硅，持续13周，6小时/天，5天/周，NOAEL=30mg/m3，同上计算PDE=0.94mg/day。
更多的未收录元素杂质详见下篇。微源检测技术部专注药物杂质研究，针对部分ICH-Q3D（R2）中未收录的元素杂质进行的PDE评估结果归纳整理，诚请制药企业科研机构同僚沟通交流，酌情参考。如您有相关问题欢迎咨询！
来源：黄鼠狼论科学