摘要：近期，由君赛生物研发的一款全球首个无需清淋、无需IL-2输注的GC101 TIL注射液，其首个关键性II期注册临床试验，已获得中国国家药品监督管理局药品审评中心(CDE)的批准，用于既往经PD-1抗体治疗后病情进展或不耐受治疗的晚期黑色素瘤（NCT067033
近期，由君赛生物研发的一款全球首个无需清淋、无需IL-2输注的GC101 TIL注射液，其首个关键性II期注册临床试验，已获得中国国家药品监督管理局药品审评中心(CDE)的批准，用于既往经PD-1抗体治疗后病情进展或不耐受治疗的晚期黑色素瘤（NCT06703398），该研究将由北京大学肿瘤医院的专家团队主导，标志着我国在TIL细胞及实体瘤治疗领域的重大里程碑式的突破！
一、中国成功研发全球首款无需清淋TIL疗法
GC101是我国自主研发的全球首款无需清淋、无需白细胞介素-2（IL-2）注射的天然TIL细胞药物，早在2022年4月24日，就已获得中国国家药品监督管理局（NMPA）的临床试验默示许可（受理号：CXSL2200070），目前正在多家三家医院开展针对多种晚期实体瘤的临床试验。
众所周知，肿瘤浸润淋巴细胞疗法（tumor-infiltrating lymphocytes，TILs）是从患者自身的肿瘤活检组织中，采集肿瘤细胞周围浸润的淋巴细胞，之后在体外进行扩增、培养，再回输到患者体内的一种治疗方法。早在上世纪80年代末，TIL细胞疗法就在美国开始了临床试验，但因为技术不成熟，患者在输注TIL细胞之前，需要接受大剂量化疗（非清髓性淋巴细胞清除方案），并与白细胞介素-2（IL-2）联用。
而今，我国自主研发的这款GC101，依托全球领先的DeepTIL®细胞富集扩增技术、基因修饰技术平台开发而成，可在发挥TIL疗效的同时，大幅提高TIL疗法的安全性与可及性，降低对患者身体条件的重重限制。这也意味着，患者无须在清淋化疗后住进无菌病房，也不必注射IL-2，在普通病房里接受一次细胞回输，即可完成治疗，大大减轻了患者的痛苦、提高了治疗的耐受度！
▼TIL细胞治疗流程图
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国内的TILs疗法是在美国的肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法基础上经过改良，提升其克服肿瘤微环境和增加自我扩增的能力，在前期的概念验证临床研究中已取得了非常积极的疗效和安全性验证，目前已获得批准正式开展人体临床试验！
二、TIL疗法战功显赫，转移性乳腺癌持续缓解5.5年
尽管采用了标准治疗方法（化疗、放疗和靶向治疗），但转移性乳腺癌（mBrCa）的预后仍然不理想，雪上加霜的是，它对现有的免疫疗法仅有轻微的反应。因此，迫切需要寻求新的治疗方法，改善患者的预后。而近期研究发现，TIL疗法（肿瘤浸润淋巴细胞疗法）可以介导持久的癌症消退。
《临床肿瘤学杂志》刊载了一项“应用TIL细胞联合短期派姆单抗，治疗乳腺癌的Ⅱ期临床研究（NCT01174121）”。本次研究纳入中位年龄为49岁（范围：35-67 岁）的难治性（对先前治疗方案有耐药性）转移性乳腺癌（mBrCa）患者，入组接受了转移性病变的手术切除、TIL 培养分离、TIL细胞回输联合派姆单抗治疗。
结果显示：在接受过继细胞转移（ACT）、新抗原反应性TIL治疗后，观察到了客观肿瘤反应，患者出现客观肿瘤消退，其中1例患者幸运地获得完全缓解（CR），且目前已持续缓解5.5年！另2例患者达到部分缓解（PR），持续时间分别为6个月、10个月。
（一）案例1
其中1例患者（4136号），在接受TIL回输+4剂派姆单抗治疗后，结果显示：肝脏、淋巴结(LN)、纵隔中的转移性肿瘤完全消退，该患者幸运地获得了完全缓解（CR），且已持续66个月！
（二）案例2
另1例患者（4355号），在接受针对10种已确定的自体新抗原的TIL细胞回输治疗后，其左乳、左锁骨上、右腋窝淋巴结病变的广泛皮下疾病完全消退（详见下图），非靶肺肿瘤减少（未显示），该患者达到部分缓解（PR，减少69%），且持续了10个月。
▼4355号患者TIL治疗前后的连续摄影、CT图像对比
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注：
①连续摄影（照片）显示：左乳大面积皮肤病变消退；
②CT图像显示：左锁骨上病变（红色圆圈）消退。
（三）案例3
还有1位患者（4343号）在接受针对3种新抗原的TIL细胞回输治疗后，经历了持续6个月的部分反应（减少52%），包括两个右侧胸肌下淋巴结、皮下乳房结节完全消退，以及右侧乳房原发性肿瘤大幅消退。值得一提的是，该患者在TIL输注后5天，就出现了T细胞的肿瘤浸润和肿瘤坏死急剧增加（详见下图）。
▼4343号患者TIL治疗前后的CT图像、显微照片图像对比
注：CT扫描图像显示：右侧乳腺原发性病变消退。
（四）案例4
第4位患者（4331号）在接受针对10种肿瘤突变抗原的TIL细胞治疗后，内脏疾病明显消退，5个肝转移病灶、1个肺门淋巴结持续消退超过5个月，另外3个肺门淋巴结完全消退（详见下图），这些反应总计最大减少了≥60%的治疗时基线肿瘤负担。
▼4343号患者TIL治疗前后的连续放射线照相（CT）对比
注：CT扫描显示：肝段IV、肝段VI、右肝门淋巴结中的内脏转移性沉积物（从左到右）消退。
四、全球首个获批的TIL疗法—Lifileucel进军肺癌领域，42.9%的患者病情得到控制
Lifileucel是首个获批上市的自体 TIL 细胞疗法药物，已在2024年2月16日获得美国食品药品监督管理局 (FDA) 批准，用于既往使用过 PD-1 阻断抗体治疗的不可切除或转移性黑色素瘤成年患者的治疗。近期研究发现，除了黑色素瘤外，Lifileucel对转移性非小细胞肺癌 (mNSCLC)也有效果。
《Cancer Discovery（癌症发现）》杂志近期报道了一项“关于免疫检查点抑制剂（ICI）耐药的晚期非小细胞肺癌，接受Lifileucel治疗的2期临床研究”。本次共入组28例转移性非小细胞肺癌 (mNSCLC) 患者，中位年龄为 61 岁（范围：40-74 岁），既往接受过包括抗PD-1/PD-L1 抗体在内的大量治疗，既往全身疗法的中位数为 2（范围为 1-6）。入组接受了自体肿瘤浸润淋巴细胞疗法（TIL）——Lifileucel治疗。
结果显示：客观缓解率 (ORR) 达到 21.4%（6/28），79.2%（19例）的患者肿瘤负荷减少（以目标病变的 SOD 衡量）（详见下图）。部分缓解率（PR）为17.9%（5/28），42.9%（12/28）的患者达到病情稳定（SD）。
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其中，1例患者（患者3B-02）幸运地获得了完全缓解（CR），该患者在第一次评估时，达到部分缓解（PR），第 6 周靶病变直径总和 (SOD)减少 44%，随后该患者获得完全代谢反应（基于阴性 FDG-PET 扫描）。另一例最初病情稳定 (SD) 的患者，在 6 个月时获得PR。在数据截止时，两名患者的反应均持续存在（完全代谢反应，26.2+ 个月；PR，8.7+ 个月），且无需后续局部或全身治疗。
（一）案例分析
值得一提的是，其中1例41 岁的男性 IV 期粘液性肺腺癌患者，携带KRAS G12D 突变，TMB 为 3.3 mut/Mb，PD-L1 表达为 0%。CT扫描显示，TIL 输注后 12 周，根据 RECIST v1.1 标准，部分缓解（PR） 率高达81%（详见下图）。
▼该患者接受 TIL 治疗前、治疗后 6 周的 CT 扫描对比
五、转移性卵巢癌，TIL回输6周病情稳定率达100%
卵巢癌 (OC) 通常在晚期才被诊断出来，三分之二的患者病情复发，预后不佳。而肿瘤浸润淋巴细胞 (TIL)，已显示出对转移性卵巢癌的治疗潜力！
《肿瘤免疫学》杂志报道了一项“应用TIL细胞治疗转移性卵巢癌初步研究的惊艳数据”。该研究共入组6例中位年龄为59岁（范围：50-65 岁）的进展性铂类耐药转移性卵巢癌患者，既往接受过2~6种治疗方案，入组接受标准淋巴细胞清除化疗+TIL细胞回输+IL-2治疗。
结果显示：所有患者在接受 TIL 治疗6周后，病情均稳定 (SD)，其中，5例患者靶病变减少（最大减少量为 23%）（详见下图）。4例患者病情稳定达3个月，2例患者病情维持5个月。
▼接受TIL治疗的患者靶病变的变化
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此外，在第一次评估时间点观察到CA-125 值下降（n = 3）或稳定（n = 3）（详见下图）。
▼接受TIL治疗的患者CA-125水平的变化（kU/L）
注：水平虚线标记Y轴值和间隔的变化。
六、小编寄语
TIL疗法自1988年初次尝试用于临床以来，已历经30多能的发展，其在治疗黑色素瘤、肺癌、头颈部肿瘤、宫颈癌等多种实体瘤领域，具有独特的优势，为实体瘤患者带来了新的希望与选择！
不过，小编温馨提示，癌症作为一种高度突变且极度复杂的疾病，很难仅靠单一治疗手段达到预期效果。目前仍以手术、放化疗等传统治疗手段为主。在此基础上，存在TIL细胞制备条件的患者，可在初次手术及放化疗前，及时冻存TIL细胞，用于后续治疗，以预防复发/转移，或在癌症晚期其他措施束手无策时，作为末线补救措施，为患者赢得“一线生机”。想了解TILs疗法或国内外其他抗癌新技术（如CAR-T、NK、TCR-T等）更多内容的患者，可将近期病理报告、治疗经历等资料，提交至全球肿瘤医生网医学部，进行初步评估。
七、参考资料
[1]Zacharakis N,et al.Breast cancers are immunogenic: immunologic analyses and a phase II pilot clinical trial using mutation-reactive autologous lymphocytes[J]. Journal of Clinical Oncology, 2022, 40(16): 1741-1754.
[2]Schoenfeld A J,et al.Lifileucel, an autologous tumor-infiltrating lymphocyte monotherapy, in patients with advanced non–small cell lung cancer resistant to immune checkpoint inhibitors[J]. Cancer discovery, 2024, 14(8): 1389-1402.
https://aacrjournals.org/cancerdiscovery/article/14/8/1389/746508/Lifileucel-an-Autologous-Tumor-Infiltrating?searchresult=1
[3]Pedersen M,et al.Adoptive cell therapy with tumor-infiltrating lymphocytes in patients with metastatic ovarian cancer: a pilot study. Oncoimmunology. 2018 Sep 26;7(12):e1502905. doi: 10.1080/2162402X.2018.1502905. PMID: 30524900; PMCID: PMC6279323.
[4]https://www.juncell.com/about-juncell?tp=1
来源：全球肿瘤医生网