摘要：德国马克斯·普朗克衰老生物学研究所最新研究揭示了一个令科学界关注多年的生物学谜题：线粒体为何会向细胞质释放自身DNA，进而引发与衰老相关的慢性炎症。这项发表在《自然》杂志上的研究表明，线粒体具备一套精密的"质量控制"系统，当其DNA分子被"污染"时，会主动将这

信息来源：https://www.nature.com/articles/d41586-025-03064-x

德国马克斯·普朗克衰老生物学研究所最新研究揭示了一个令科学界关注多年的生物学谜题：线粒体为何会向细胞质释放自身DNA，进而引发与衰老相关的慢性炎症。这项发表在《自然》杂志上的研究表明，线粒体具备一套精密的"质量控制"系统，当其DNA分子被"污染"时，会主动将这些异常遗传物质排出。

研究团队通过对缺乏MGME1酶的转基因小鼠进行实验发现，线粒体DNA中核苷酸组成的异常变化是触发DNA排出的关键因素。当DNA构建块比例失衡时，线粒体会启动一种类似"垃圾清理"的机制，将含有过量RNA构建块的异常DNA片段释放到细胞质中。这些游离的线粒体DNA随后激活炎症酶，启动与衰老相关的炎症反应。

这一发现不仅为理解衰老过程中的慢性炎症提供了新的分子机制解释，也为开发针对年龄相关疾病的治疗策略开辟了新路径。研究负责人托马斯·兰格表示，了解线粒体DNA排出的确切机制对于探索抗衰老干预措施具有重要意义。

线粒体质量控制的分子基础

线粒体（插图）有自己的 DNA，如果分子不符合其标准，它们就会将其排出到环境中。图片来源：Kateryna Kon/科学照片库

线粒体作为细胞的"动力工厂"，拥有独立的基因组系统。这些细胞器内的DNA复制过程需要精确的核苷酸平衡来维持遗传信息的完整性。研究发现，当细胞内脱氧核糖核苷酸水平下降时，线粒体DNA复制过程被迫使用大量RNA构建块作为替代品。

这种分子"错配"产生的后果远比预期严重。含有过量RNA构建块的DNA链不仅复制效率低下，还可能干扰线粒体的正常功能。研究团队通过精密的生化分析证实，这种异常的DNA结构是线粒体启动排出机制的直接触发因素。

MGME1酶在这一过程中发挥关键作用。这种酶负责维护线粒体DNA复制的准确性，当其功能缺失时，异常DNA的积累速度显著加快。实验中的转基因小鼠由于缺乏这种酶，其肾脏细胞中积累了大量被"污染"的线粒体DNA，最终导致严重的炎症反应。

加拿大卡尔加里大学的医学遗传学家蒂莫西·舒特认为，这项研究最重要的贡献在于揭示了线粒体DNA排出的选择性机制。线粒体并非随机释放DNA，而是专门针对那些质量不合格的遗传物质进行"定向清除"。这种精密的质量控制系统反映了细胞在进化过程中发展出的复杂防御机制。

炎症衰老的新视角

慢性炎症被广泛认为是衰老过程的核心驱动因素之一，但其具体的分子启动机制一直存在争议。这项研究为"炎症衰老"理论提供了新的实验证据，表明线粒体功能障碍可能是年龄相关炎症的重要起源。

当游离的线粒体DNA进入细胞质后，会被细胞内的模式识别受体识别为"危险信号"。这些受体随即激活下游的炎症信号通路，包括STING通路和inflammasome复合体，最终导致促炎细胞因子的大量释放。这种炎症反应虽然可能在短期内有助于清除异常细胞，但长期持续则会损害周围健康组织。

哈佛大学遗传学家大卫·辛克莱指出，这一发现有助于解释为什么某些抗衰老干预措施，如热量限制和某些药物治疗，能够延缓衰老相关疾病的发生。这些干预措施可能通过改善线粒体功能和DNA质量控制来减少异常DNA的产生和释放。

然而，研究也提出了新的问题。目前尚不清楚这种DNA排出机制在正常生理条件下是否同样活跃，还是仅在特定病理状态下才会显著激活。此外，不同组织和细胞类型的线粒体对DNA质量控制的敏感性可能存在差异，这可能解释了为什么某些器官比其他器官更容易出现年龄相关的功能衰退。

治疗策略的新方向

这项研究的临床意义正在逐步显现。如果能够通过调节细胞内核苷酸池的平衡来减少异常线粒体DNA的产生，或者开发特异性抑制线粒体DNA排出的药物，就有可能延缓或逆转与衰老相关的炎症过程。

目前已有研究表明，某些代谢调节剂和抗氧化剂能够改善线粒体功能。例如，烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）补充剂被发现能够增强线粒体DNA修复能力，而二甲双胍等药物则可能通过改善细胞能量代谢来减轻线粒体压力。

基因治疗也展现出潜在应用前景。通过增强MGME1或相关DNA修复酶的表达，可能有助于维护线粒体DNA的完整性。不过，这类治疗方法的安全性和有效性仍需要大量临床前和临床研究来验证。

研究团队现正致力于更深入地理解线粒体DNA排出与细胞衰老之间的因果关系。兰格表示，下一步研究将重点关注这一过程如何在不同年龄阶段和疾病状态下发生变化，以及是否存在可以安全干预的治疗靶点。

值得注意的是，这种DNA排出机制可能并非完全有害。在某些情况下，清除异常DNA可能是细胞维护自身稳定性的必要手段。因此，未来的治疗策略需要在抑制有害炎症和保持必要的细胞质量控制之间找到平衡。

随着人口老龄化趋势的加剧，理解和干预衰老相关的分子机制变得愈发重要。这项关于线粒体DNA排出机制的研究为我们提供了一个全新的视角来思考衰老和疾病的关系，也为开发更有效的抗衰老治疗策略奠定了理论基础。

来源：人工智能学家