摘要：在浩瀚的宇宙中，可见的星辰与星系仅占其总质量的一小部分，其余则由神秘的“暗物质”与“暗能量”构成。我们的大脑，这个已知宇宙中最复杂的结构，似乎也有着类似的构成。

引言

在浩瀚的宇宙中，可见的星辰与星系仅占其总质量的一小部分，其余则由神秘的“暗物质”与“暗能量”构成。我们的大脑，这个已知宇宙中最复杂的结构，似乎也有着类似的构成。

长久以来，神经元（neurons）如同夜空中闪亮的恒星，占据了我们研究的中心舞台，它们的电脉冲与化学信号被认为是思维、记忆和意识的全部基础。然而，在这些“恒星”之间，填充着数量更为庞大的细胞——胶质细胞（glial Cells），它们曾一度被轻蔑地认为是“神经的胶水”（nerve glue），仅仅起到支撑和填充的作用。

其中，星形胶质细胞（astrocytes）因其美丽的星状形态而得名，它们是这片“暗物质”宇宙中最主要的居民。在过去的几十年里，我们对它们的认知发生了天翻地覆的变化。一个名为“三方突触”（tripartite synapse）的概念应运而生，它描绘了一幅由突触前神经元、突触后神经元以及一个包裹其间的星形胶质细胞突起共同构成的功能单元。但故事真的这么简单吗？

9月24日，《Cell》的研究报道“Astrocytes functionally integrate multiple synapses via specialized leaflet domains”，为我们揭开了一个远比“三方突触”模型更为宏大和精巧的图景。研究团队通过一系列巧妙的实验，向我们展示了星形胶质细胞是如何通过其特化的结构，将独立的突触连接成功能性的网络，并在此基础上执行着一种全新的、超越神经元二元对话的“整合计算”。

传统的“三方突触”模型，给我们描绘的是一幅幅静态而孤立的画面：一个突触，一个星形胶质细胞的末梢，像是一种“一对一”的绑定服务。这种简单而优美的模型虽然解释了许多现象，但却难以回答一个核心问题：一个星形胶质细胞可以同时与数万个突触相连，如果每个连接都是独立的，那它如何实现对整个神经环路的宏观调控？难道它仅仅是成千上万个独立对话的被动监听者吗？

为了打破这层迷雾，研究人员首先需要一把能够看清真实场景的“放大镜”。他们运用了一种名为“聚焦离子束扫描电子显微镜”（FIB-SEM）的强大技术，以4纳米的超高分辨率，对成年小鼠海马齿状回（hippocampal dentate gyrus）的分子层进行了三维重构。当清晰的三维图像呈现在眼前时，一个颠覆性的发现出现了。研究人员发现，星形胶质细胞与突触的接触界面，并非我们想象中那样简单。它们形态极其复杂的末端，可以被清晰地划分为两个截然不同的区域：

一个是主干（Shafts），这是星形胶质细胞较粗大的分支，直径通常大于250纳米，内部富含线粒体（mitochondria）。另一个是小叶（Leaflets），从“主干”或细胞体上延伸出的、极其纤薄、高度卷曲的片状结构，直径小于等于250纳米。关键在于，真正与突触亲密接触的，几乎都是这些“小叶”。数据显示，高达98%的星形胶质细胞-突触接触点都发生在小叶上，而粗壮的“主干”与突触的直接接触则非常罕见。

更令人震惊的发现紧随其后。研究人员在对数以百计的突触进行逐一分析后发现，那种“一个突触被一个小叶独立包裹”的经典三方突触构型，其实只占了大约10%。而另外高达90%的突触，并非被独立包裹，而是成群结队地聚集在同一个星形胶质细胞“小叶”结构域中。

这意味着什么？这意味着星形胶质细胞根本不是在进行“一对一”的单聊，而是在主持一个庞大的“群聊”！一个“小叶”结构域（leaflet domain）可以同时包裹住少则2-4个，多则5-10个，甚至在一个极端案例中，包裹了多达101个突触。基于这一发现，研究人员提出了一个全新的概念：“三方突触网络”（tripartite synaptic network），用以取代过去那个略显局限的“三方突触”模型。

那么，这些看似独立的、纤薄的“小叶”是如何连接成一个巨大而连续的结构域的呢？研究人员在这些小叶之间，发现了电子密度极高的特殊连接结构。通过免疫金标记技术，他们证实了这些结构正是间隙连接（gap junctions），由星形胶质细胞中特异性高表达的连接蛋白43（connexin-43, Cx43）构成。间隙连接就像是小叶之间的“秘密通道”，允许小分子和离子自由穿梭，从而将多个独立的小叶单元在功能上融合成一个细胞质连续的、巨大的“小叶域”。

既然星形胶质细胞通过其“小叶域”将多个突触组织在一起，那么它又是如何“感知”并“处理”来自这些突触的信息的呢？众所周知，星形胶质细胞的“语言”是钙信号（Ca²⁺ signals）。研究人员将目光转向了小叶内部的微观世界，试图寻找驱动钙信号的细胞器。在这里，他们再次遇到了一个“反常识”的现象。主干中富含线粒体，但当研究人员仔细观察那些与突触紧密相连的“小叶”时，却发现它们内部几乎完全没有线粒体。

一个没有“能量工厂”的区域，如何能够产生并维持活跃的钙信号呢？答案就隐藏在小叶内部那些看似不起眼的微小结构中。研究人员在三维重构图像中发现，小叶的细胞质中散布着一些微小的、囊泡状的结构。这些结构被他们命名为“孤立内质网”（isolated Endoplasmic Reticulum, i-ER）。

内质网（ER）是细胞内一个巨大的钙离子仓库。在“小叶”中，复杂的网状内质网消失了，取而代之的是这些独立的、微小的i-ER囊泡。这些i-ER的平均体积比主干中的复杂内质网小了近100倍。这些微型的“钙仓库”是否就是小叶钙信号的来源？为了验证这个猜想，研究人员使用了针对肌醇三磷酸受体（IP₃ Receptors, IP₃Rs）的抗体进行免疫金标记。IP₃R是位于内质网膜上的一种钙离子通道。

结果非常清晰：在小叶中那些微小的i-ER囊泡上，清晰地检测到了IP₃R的存在。这表明，尽管i-ER结构极简，但它装备齐全，完全有能力成为一个功能性的钙信号“微反应器”。更有趣的是，这些i-ER囊泡的分布并非随机。包含i-ER的小叶所包裹的突触数量，平均是那些不含i-ER的小叶的3.5倍。这强烈暗示，i-ER的分布是经过精心设计的，旨在支持与突触功能相关的钙信号活动。

有了对结构基础的深刻理解，研究人员接着提出了一个更具挑战性的问题：我们能在活体大脑中，实时“看到”这些发生在小叶中的钙信号吗？为了解决这个问题，研究人员设计了一种极为巧妙的“负向标记”（negative staining）成像策略。他们让星形胶质细胞的线粒体表达彩色荧光蛋白，这样一来，充满线粒体的“主干”就会发光，而缺乏线粒体的“小叶”则表现为被明亮主干包围的“暗区”。通过这种方法，他们成功地将星形胶质细胞的周边区域划分为了两个功能区：“线粒体区”（即主干）和“小叶区”（即暗区）。

当研究人员开始记录时，他们观察到了两类截然不同的钙活动。这两类信号真的来自不同的机制吗？首先，他们使用了河豚毒素（TTX）等药物让整个神经元网络陷入“沉默”。结果令人振奋：当施加阻断剂后，“小叶”区域的钙信号频率急剧下降了95%，几乎完全消失。然而，与之形成鲜明对比的是，“线粒体区”的钙信号却几乎不受影响。这个结果有力地证明了：“小叶”的钙信号是由其包裹的突触的神经活动所驱动的。

接下来，研究人员要回答另一个关键问题：驱动小叶钙信号的IP₃受体，到底是哪一种亚型？过去的研究普遍认为IP₃R2是主要贡献者。然而，在一个可以同时敲除所有三种IP₃受体亚型的基因敲除小鼠中，实验结果非常清晰：在IP₃受体被完全敲除的星形胶质细胞中，“小叶”区域的钙信号频率暴跌了85%，几乎完全消失。而在同一视野下的“线粒体区”，钙信号的频率依然正常。结合转录组数据，研究人员得出了一个重要结论：驱动小叶钙信号的关键分子是IP₃R1，而非之前认为的IP₃R2。

至此，我们已经知道星形胶质细胞通过其“小叶域”结构来包裹突触集群，并通过IP₃R1介导的钙信号来响应突触活动。但故事的核心，也是最激动人心的部分是：星形胶质细胞对这些信息，是简单地“照单全收”，还是会进行更高级的处理，比如，“整合”（integration）？

研究人员对“小叶”区域记录到的大量钙信号事件进行了深入的时空动态分析。他们发现，这些钙信号可以被分为两大类：约30%是单点起源事件（mono-originated events），而更为普遍的（占70%）是多点起源事件（multi-originated events）。后者没有单一的起始点，而是在不同时间、不同空间位置上出现多个初始的钙释放点，这些释放点随后会融合、汇合，形成一个更大范围、持续时间更长的钙信号。这些“多点起源”事件的存在，强烈地暗示了星形胶质细胞正在对来自不同源头的信息进行时空整合。

为了直接证明这一点，研究人员实现了对神经元轴突（axons）和星形胶质细胞小叶的同时、双色钙成像。实验结果提供了堪称惊艳的直接证据。在一个复杂的场景中，两条相邻的轴突都在活动，但它们的钙脉冲在时间上是异步的。这时，位于它们之间的小叶区域所产生的钙信号，呈现出一种全新的模式：它的幅度和持续时间，远大于响应任何单个轴突活动时的情况。这个巨大的钙信号，显然是将来自两条轴突的、在时间和空间上都分离的输入信号，“加和”在了一起，形成了一个整合性的输出。

这就是“计算”！星形胶质细胞在这里所做的，已经远远超出了被动响应的范畴。它通过其小叶域的特殊结构和内部的钙信号机制，将来自不同神经回路、具有不同时空特征的离散输入，融合成了一个统一的、经过了“运算”的信号。进一步的超微结构重构也证实，一个单一的小叶域所包裹的突触，确实来自于多个不同的上游轴突和下游树突，为这种整合提供了物理基础。

这项研究的意义是深远且多方面的，它为我们理解大脑的工作方式提供了一个全新的维度。经典的“三方突触”模型，将星形胶质细胞的角色局限在单个突触的尺度上。而“三方突触网络”和“小叶域整合计算”的概念，则将星形胶质细胞提升到了一个网络协调者和信息处理器的核心位置。大脑的信息处理，不再仅仅是神经元之间的“点对点”通信，还存在一个由星形胶质细胞主导的、并行的、覆盖更广时空尺度的“面到面”计算层。

这项研究为我们理解大脑的复杂功能（如学习和记忆）提供了新的机制。星形胶质细胞的“小叶域”可能扮演着一个“协同探测器”的角色，通过整合一个突触集群的活动，统一地调控整个集群的可塑性状态。同时，它也为理解和治疗神经及精神疾病开辟了新的思路。星形胶质细胞“整合计算”功能的受损，可能正是许多环路功能障碍的核心。

我们的大脑，远比我们想象的要更加“社会化”。神经元并非孤独的思想者，它们的每一次“窃窃私语”都可能被一个更庞大的网络所聆听、整合和塑造。星形胶质细胞，这些曾经被忽视的“暗物质”，正在以一种我们前所未见的方式，深度参与到大脑的计算中。未来的神经科学，无疑将更加精彩。探索这片由星形胶质细胞构成的“暗物质”宇宙，理解它们的语言和计算法则，将是我们揭开思维与意识之谜的关键一步。而今天，我们正站在这场认知革命的黎明。

参考文献

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)01028-1

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来源：生物探索一点号1