摘要：隆培生长激素是通过TransCon暂时连接技术平台开发的新一代长效生长激素，已被获批用于治疗儿童生长激素缺乏症（GHD）。在儿童GHD治疗领域，既往heiGHt与fliGHt试验已为隆培生长激素的短期疗效与安全性奠定了坚实基础。那么，隆培生长激素长期使用的疗效
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隆培生长激素是通过TransCon暂时连接技术平台开发的新一代长效生长激素，已被获批用于治疗儿童生长激素缺乏症（GHD）。在儿童GHD治疗领域，既往heiGHt与fliGHt试验已为隆培生长激素的短期疗效与安全性奠定了坚实基础。那么，隆培生长激素长期使用的疗效与安全性如何呢？长达6年enliGHten试验确证了隆培生长激素长期使用的疗效与安全性。接下来，请随文一起领略enliGHten试验精彩之处！
🔍要点速递：
enliGHten试验中受试者的中位治疗时长为4.3年，最长达6年。受试者的身高标准差评分（SDS）平均值随时间推移持续增加。完成试验的受试者，有59.3%达到或超过平均父母身高SDS。enliGHten试验期间，隆培生长激素的不良事件谱与关键3期试验一致。试验[1]是一项在15个国家，63个中心开展的3期、开放标签、延长期临床试验，纳入已参与heiGHt或fliGHt临床研究的298例GHD儿童患者继续治疗，旨在评估隆培生长激素治疗儿童GHD长期使用的安全性和疗效（图1）。患者进入enliGHten试验后，在之前的试验中调整了隆培生长激素剂量的患者，继续沿用最近一次的剂量；之前未使用隆培生长激素的患者，接受0.24 mg hGH/kg/周的隆培生长激素起始剂量治疗，该剂量与母试验heiGHt或fliGHt的起始剂量相同。隆培生长激素总治疗持续时间最长达6.0年，中位数为4.3年。图1 enliGHten试验的试验设计
enliGHten试验的研究终点是试验期间的疗效和安全性。疗效通过年化生长速率（AHV）、身高SDS的变化以及胰岛素样生长因子-1（IGF-1）SDS评估；安全性通过不良事件、局部耐受性、激素水平和代谢参数监测。
疗效结果——身高持续改善，
甚至赶超父母！
enliGHten试验获得了隆培生长激素最长达6年的用药数据，试验从全分析集、治疗完成的受试者以及事后分析的维度揭示了隆培生长激素长期用药的疗效结果。
全分析集结果
▶基线及末次访视时的受试者特征
基线结果显示（表1），enliGHten试验中约80%的受试者为男性。enliGHten试验开始时，受试者的年龄平均值（标准差[SD]）为10.3（3.4）岁。至enliGHten试验结束时，受试者的龄平均值（SD）为13.8（3.0）岁，其中约半数受试者处于Tanner Ⅳ期（21.1%）或Ⅴ期（28.9%）。
表1 全分析集：基线及末次访视时的人口统计学特征和关键数据
▶身高SDS的变化
enliGHten试验中，受试者的平均身高SDS随时间持续增加，逐渐接近0 SDS（图2）。至enliGHten试验的第4年（第208周），此时仍在试验中的受试者（n=148）的身高SDS平均值（SD）为-0.39（0.90），已达到父母平均身高SDS。
图2 全分析集的身高SDS
▶IGF-1 SDS
在整个试验期间，全分析集中周平均IGF-1 SDS均值水平始终保持在试验方案规定的0至2 SDS目标范围内（图3）。
图3 全分析集的IGF-1 SDS
治疗完成的受试者
▶基线及末次访视时的受试者特征
在enliGHten试验期间，有81例受试者经研究者评估认为不再需要生长激素治疗GHD，因而完成隆培生长激素治疗。治疗完成者在enliGHten试验开始时的实际年龄平均值（SD）为13.3（1.8）岁，范围为8.8–17.4岁；其在末次访视时（表2），年龄平均值（SD）为16.5（1.4）岁，范围为13.0–18.6岁。所有治疗完成者在末次访视时均处于Tanner Ⅳ期（28.4%）或Ⅴ期（71.6%）。治疗完成者在heiGHt、fliGHt和enliGHten试验中的隆培生长激素治疗中位时间为3.3年（最长5.3年，表2）。
表2 治疗完成者：基线及末次访视时的人口统计学特征和关键数据
▶身高SDS
末次访视时，治疗完成者身高SDS的平均值（SD）为-0.36（0.74）(男性-0.39[0.81]，女性-0.35[0.73] ），超过其父母平均身高SDS（SD）（-0.44[0.76]）（图4）。59.3%的治疗完成者达到或超过其父母平均身高SDS。自enliGHten试验基线至受试者末次访视，身高SDS变化的平均值（SD）为1.22（0.71）。
图4 治疗完成者的身高SDS
▶AHV
在幼儿期（约4岁之前）和青春期（约14至16岁）观察到较高的生长速率，而在接近骨骺闭合（男性约17–18岁，女性约16-17岁）时，生长速率逐渐下降（图5）。隆培生长激素治疗首年期间观察到最高AHV值，符合启动生长激素治疗后的典型追赶生长模式。
图5 隆培生长激素治疗期间不同性别受试者的AHV事后纵向分析结果
▶IGF-1 SDS
随着Tanner分期进展（图6），周平均IGF-1 SDS虽然仍保持在方案规定的0至2 SDS目标范围内，但呈现升高趋势[1]，与文献描述的青春期IGF-1水平升高一致[2]。图6 不同Tanner分期的IGF-1 SDS
长期保障——隆培生长激素
长期使用安全可靠
▶不良事件在enliGHten试验期间，隆培生长激素的不良事件谱与关键3期试验一致，未出现新的不良事件类型（图7）。75.8% 的受试者出现不良事件，大多数为轻度（40.9%）或中度（31.2%）。3.7%的受试者出现重度不良事件，但均与研究药物无关。21例（7%）受试者出现35次严重不良事件，但均与研究药物无关。没有发生导致研究药物停药的不良事件，没有发生研究药物相关严重不良事件。
图7 隆培生长激素治疗中出现的不良事件及常见TEAE类型
隆培生长激素的注射部位反应发生率较低，且受试者从小瓶/注射器换用自动注射装置后进一步下降。局部耐受性评估（肿胀、发红、瘀伤、瘙痒）显示，隆培生长激素西林瓶/注射器给药组中注射部位反应的发生率为7.1%，而自动注射装置给药组中仅为1.3%。
▶免疫原性
发生率低且无中和抗体：25例受试者（8.4%）在隆培生长激素给药后检测到抗药物抗体，所有检测的到抗药物抗体水平均较低，均为非中和性抗体，检测到的抗体不影响安全性或疗效。
一过性：开始隆培生长激素治疗后，抗药物抗体发生率随时间推移而下降，在治疗第156周时下降到0阳性样品（0/236），在第247周仅1个可检测的阳性样品（1/93），之后到第312周均未检测到抗药物抗体阳性。
▶关注的代谢指标
试验期间，代谢指标保持稳定。血脂谱（包括总胆固醇、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白和甘油三酯）均未出现显著变化。糖化血红蛋白、皮质醇和甲状腺素平均水平在整个试验期间均保持稳定且始终位于正常范围。平均身体质量指数SDS保持在正常范围内，且随时间推移趋近于0。
总结
综上所述，最长达6年的enliGHten试验证明了隆培生长激素治疗儿童GHD的长期安全性和疗效。每周一次隆培生长激素有望提高患者的治疗依从性并改善治疗结局，成为改善GHD儿童患者生长结局和生活质量的优选方案。
从安全性结果来看，在最长达6年的enliGHten试验中，隆培生长激素的不良事件谱与关键 3 期试验一致，未出现新的不良事件类型。enliGHten试验为GHD儿童患者长期治疗提供了可靠的安全性证据。
从免疫原性结果来看，隆培生长激素同样表现出色。免疫原性是一种十分普遍的现象，据美国食品和药物管理局（FDA）统计，近90%的生物制剂报告有免疫原性，60%的生物制剂产生中和抗体。免疫原性可能会影响药物疗效甚至导致严重的不良反应[3]。在enliGHten试验中，仅检测到发生率较低且不影响疗效和安全性的结合抗体，试验全程无中和抗体发生，证实了隆培生长激素的低免疫原性属性。这对于需要长期接受生长激素治疗的GHD儿童患者来说尤为重要，低免疫原性能够保证药物长期稳定地发挥疗效，减少治疗的不确定性。总而言之，enliGHten试验设计巧妙，为隆培生长激素的疗效及安全性提供了全面且长期的数据。隆培生长激素是首个试验时长达到6年的长效生长激素[1,4-6]，长期疗效确切，安全性可靠且免疫原性低，这在GHD治疗领域具有重要的“里程碑”意义。医学界儿科领域交流群正式开放！
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来源：医学界儿科频道
