肺癌治疗有新招！中国医学科学院北京协和医学院：抑制自噬可显著增效

摘要：TKIs增强抗程序性细胞死亡蛋白-1（PD-1）疗效的部分原因在于其能消除癌相关成纤维细胞（CAFs），从而改善免疫抑制微环境。然而，抗血管生成 TKIs 是否通过调节 CAFs 的自噬从而影响免疫治疗反应，目前尚不清楚。

【导读】TKIs增强抗程序性细胞死亡蛋白-1（PD-1）疗效的部分原因在于其能消除癌相关成纤维细胞（CAFs），从而改善免疫抑制微环境。然而，抗血管生成 TKIs 是否通过调节 CAFs 的自噬从而影响免疫治疗反应，目前尚不清楚。

近日，中国医学科学院北京协和医学院研究团队在期刊《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》上发表了研究论文，题为“Autophagy inhibition improves the efficacy of anlotinib and PD-1 inhibitors in the treatment of NSCLC”，本研究中，研究人员发现在抗 PD-1 耐药（LLC）和癌相关成纤维细胞（CAF）丰富的非小细胞肺癌模型中，自噬抑制剂显著增强了安罗替尼+抗 PD-1 的疗效，可能是通过诱导更多的 CAF 和 M2 巨噬细胞凋亡，重塑肿瘤微环境以促进 CD8+T 细胞浸润。在 CAF 中敲低 ATG5（自噬抑制）后，抗 PD-1 治疗的疗效增强作用与对照组相比显著减弱，证实 CAF 自噬是肿瘤微环境调节的核心。体外实验表明，安罗替尼通过抑制 AKT/mTOR 诱导 CAF 自噬；抑制 CAF 自噬增强了安罗替尼诱导的 CAF 凋亡，并损害了 CAF 招募 M2 巨噬细胞的能力。

研究背景

涉及PD - 1抑制剂的免疫疗法已彻底改变了恶性肿瘤的治疗方式。然而，抗 PD - 1 单药治疗的总体反应率低于 20%，尽管这一比率因肿瘤类型而异。在动物实验和临床试验中，有报道称多靶点抗血管生成酪氨酸激酶受体抑制剂（TKIs）通过调节肿瘤微环境（TME）可增强抗 PD - 1 疗法的疗效。肺癌被认为是一种具有免疫反应性且血管丰富的肿瘤。尽管抗血管生成 TKIs 与 PD - 1 抑制剂的联合疗法在肾癌和子宫内膜癌的治疗中取得了显著成功，并已成为标准疗法，但在非小细胞肺癌（NSCLC）患者中却未能改善预后。

抑制自噬增强安罗替尼的抗肿瘤效果

动物实验表明，氯喹（CQ）或αPD-1 能增强安罗替尼的疗效。研究人员进一步研究了安罗替尼联合或不联合αPD-1 和 CQ 对体内肿瘤细胞增殖和凋亡的影响。与对照组相比，安罗替尼组的 Ki67 阳性肿瘤细胞更少，TUNEL 阳性（CK7+）肿瘤细胞更多，这表明安罗替尼（而非αPD-1）可抑制肿瘤细胞增殖并促进其凋亡。此外，安罗替尼联合αPD-1 和/或 CQ 对肿瘤细胞增殖和凋亡的影响更强。

同样，免疫荧光（IF）和蛋白质免疫印迹实验（WB）检测以及透射电子显微镜（TEM）观察均证实安罗替尼可诱导非小细胞肺癌（NSCLC）肿瘤细胞发生自噬。安罗替尼通过抑制 AKT/mTOR 信号通路诱导肿瘤细胞发生自噬，但不抑制 ERK 或 STAT3 信号通路。此外，自噬抑制剂增强了安罗替尼对肿瘤细胞增殖、迁移和侵袭的抑制作用，并促进了肿瘤细胞凋亡。