摘要：小细胞肺癌（Small Cell Lung Cancer, SCLC）作为肺癌中恶性程度最高的亚型，始终是临床治疗的 “硬骨头”。其流行病学与生物学特征呈现出显著的侵袭性：确诊时约 70%-80% 患者已出现局部侵犯或远处转移，即使接受规范的 “化疗 + 放疗
小细胞肺癌（Small Cell Lung Cancer, SCLC）作为肺癌中恶性程度最高的亚型，始终是临床治疗的 “硬骨头”。其流行病学与生物学特征呈现出显著的侵袭性：确诊时约 70%-80% 患者已出现局部侵犯或远处转移，即使接受规范的 “化疗 + 放疗” 综合治疗，中位生存期仍仅 12-24 个月，5 年生存率不足 7%。这种恶劣的临床预后，根源在于 SCLC 独特的生物学特性 —— 源于肺神经内分泌细胞（Pulmonary Neuroendocrine Cells, PNECs）的谱系背景使其具备快速增殖、极强的迁移能力及早期耐药性，而现有治疗手段（依托泊苷 + 顺铂等化疗方案、免疫检查点抑制剂）仅能短暂控制病情，无法阻断其复发与进展的核心驱动机制。
近年来，“肿瘤微环境（Tumor Microenvironment, TME）” 研究的深入揭示了一个全新视角：除了免疫细胞、成纤维细胞等传统组分，神经支配在肿瘤发生发展中的作用逐渐浮出水面。早在 2007 年，研究便发现前列腺癌组织中神经纤维密度与肿瘤分级正相关；后续在胰腺癌、结直肠癌中进一步证实，肿瘤可通过分泌神经生长因子（NGF）诱导周围神经新生（Neurogenesis），而神经末梢释放的去甲肾上腺素、乙酰胆碱等递质又可通过激活肿瘤细胞表面的受体，促进其增殖与转移。更具突破性的是 2019 年《Cell》报道的胶质瘤研究 —— 脑胶质瘤细胞可与大脑神经元形成功能性 “癌 - 神经元突触”，通过接收谷氨酸能神经信号加速肿瘤生长。这一发现打破了 “突触仅存在于神经系统内” 的传统认知，但一个关键问题始终悬而未决：外周实体瘤（尤其是源于神经内分泌细胞的 SCLC）是否也能形成类似的突触连接？
正是在这一研究空白下，德国海德堡大学、科隆大学等团队联合开展了这项发表于《Nature》（影响因子 48.5）的研究，通过跨物种、多维度的实验设计，首次证实 SCLC 细胞可与神经元形成功能性突触，并揭示了这一 “劫持神经信号” 的机制如何成为 SCLC 快速进展的核心驱动力，为临床治疗提供了全新靶点。
该研究通过遗传学筛查、分子生物学、电生理学、动物模型等多层次实验，构建了 “结构 - 功能 - 机制 - 治疗” 完整的证据链，其核心发现可概括为四个维度：
为验证 SCLC 是否具备形成突触的结构基础，研究团队首先通过高分辨率成像技术对体外共培养体系与体内肿瘤组织进行观察：
体外共培养体系：将小鼠 SCLC 细胞系（源自 Rb1/Trp53 双敲除小鼠模型）与大鼠皮质神经元或小鼠迷走感觉神经元共培养 7-10 天后，采用 STED 超分辨显微镜（分辨率～50nm）观察发现：SCLC 细胞表面可检测到后突触致密区标志性蛋白 HOMER1 的聚集，而神经元轴突末梢则富集前突触囊泡蛋白 VGluT1（谷氨酸转运体）与突触素（Synaptophysin, SYP），且两者在接触部位呈现高度共定位，形成类似 “前突触 - 突触间隙 - 后突触” 的三明治结构。体内肿瘤组织：对小鼠原位 SCLC 模型（通过气管内注射 SCLC 细胞构建）及 45 例人类 SCLC 手术标本进行透射电子显微镜（TEM）分析，进一步证实：肿瘤细胞与浸润的神经纤维之间存在宽度约 20-30nm 的突触间隙（与正常神经元突触间隙宽度一致），且神经末梢侧可见突触小泡聚集，肿瘤细胞侧可见电子密度增高的后突触样结构。值得注意的是，这种突触样结构在肿瘤边缘区域（尤其是神经纤维浸润密集区）更为富集，提示其可能在肿瘤侵袭前沿发挥作用。突触的核心特征是 “功能性信号传递”，而非单纯的结构接触。为验证这一点，研究团队采用电生理学与光遗传学技术，直接记录 SCLC 细胞的电活动变化：
自发突触后电流（spontaneous Postsynaptic Currents, sPSCs）：在共培养体系中，通过膜片钳技术（全细胞记录模式）发现，约 60%-70% 的 SCLC 细胞可检测到频率为 0.5-2Hz、振幅为 10-30pA 的内向电流，而单独培养的 SCLC 细胞则无此现象。进一步使用受体拮抗剂验证：加入 NMDA 受体拮抗剂 D-AP5 后，约 70% 的 sPSCs 被抑制；加入 GABAA 受体拮抗剂 Gabazine 后，剩余 30% 的 sPSCs 被完全阻断。这表明 SCLC 细胞可接收两种主要的神经递质信号 —— 谷氨酸（兴奋性）与 GABA（抑制性），且以谷氨酸能输入为主。光遗传学验证直接突触传递：为排除 “神经元通过旁分泌信号间接影响 SCLC” 的可能性，研究团队构建了表达光敏感通道蛋白 ChR2（蓝光激活后可引发神经元去极化）的皮质神经元，与野生型 SCLC 细胞共培养。当用 470nm 蓝光脉冲刺激神经元时，SCLC 细胞可被诱发产生与刺激频率同步的内向电流（潜伏期 快速、直接的功能性突触传递，而非间接的信号通讯。明确突触结构与功能后，研究团队进一步探究其对 SCLC 生物学行为的影响，重点聚焦 “增殖” 这一核心表型：
共培养增殖实验：将 SCLC 细胞与皮质神经元 / 迷走感觉神经元共培养，通过 EdU 掺入实验（检测 DNA 合成）与 CCK-8 实验（检测细胞活力）发现：共培养组 SCLC 细胞的增殖速率较单独培养组提高 2.3-2.8 倍；若将神经元与 SCLC 细胞用 Transwell 小室（物理分隔，允许小分子通过但阻止细胞接触）分离，则增殖促进效应下降 80% 以上；若加入钠通道阻滞剂 TTX（抑制神经元电活动，减少神经递质释放），增殖促进效应下降 60%-70%。这表明：SCLC 细胞的增殖优势不仅依赖神经元的 “物理接触”（为突触形成提供基础），还依赖神经元的 “功能性电活动”（释放神经递质）。体内增殖验证：在小鼠原位 SCLC 模型中，通过免疫组化检测 Ki-67（增殖标志物）发现：肿瘤组织中与神经纤维形成突触连接的 SCLC 细胞，其 Ki-67 阳性率（约 85%）显著高于未连接的细胞（约 40%）；若通过外科手术切断肿瘤周围的迷走神经分支，肿瘤体积在 2 周内较对照组缩小 35%-40%，Ki-67 阳性率下降至 50% 左右。这进一步在体内证实了 “神经 - 肿瘤突触” 对 SCLC 增殖的驱动作用。基于 “谷氨酸能突触是 SCLC 增殖的核心驱动” 这一机制，研究团队探索了靶向突触信号的治疗潜力，重点选择了两类药物：
代谢性谷氨酸受体 8（GRM8）激动剂 DCPG：转录组分析显示，GRM8（一种抑制性谷氨酸受体，激活后可负反馈调节谷氨酸释放）在人类与小鼠 SCLC 中特异性高表达，且其表达水平与肿瘤中神经纤维密度正相关。在小鼠原位 SCLC 模型中，腹腔注射 DCPG（10mg/kg，每日 1 次）4 周后，肿瘤体积较对照组缩小 52%，中位生存期从 28 天延长至 45 天；免疫组化显示，肿瘤组织中突触标记物（VGluT1/HOMER1）的共定位水平下降 40%，提示 DCPG 可通过抑制谷氨酸信号，减少功能性突触的形成与活性。谷氨酸释放抑制剂利鲁唑（Riluzole）：利鲁唑是已获批用于治疗肌萎缩侧索硬化症（ALS）的药物，可通过抑制电压门控钠通道减少谷氨酸释放。研究发现，在小鼠原位 SCLC 模型中，口服利鲁唑（20mg/kg，每日 2 次）单药治疗可使肿瘤体积缩小 48%，中位生存期延长至 42 天；而当利鲁唑与标准化疗（依托泊苷 + 顺铂）联用时，肿瘤体积缩小 75%，中位生存期延长至 68 天，且未观察到明显的毒性增加（如体重下降、肝肾功能异常）。这一结果证实：靶向谷氨酸信号不仅可单药发挥疗效，还能与现有化疗方案产生协同效应，显著提升治疗效果。该研究的成功并非偶然，而是遵循 “发现线索 - 验证机制 - 转化应用” 的严谨科学逻辑，每一步实验均为后续结论提供支撑，具体可分为三个阶段：
研究的起点是一项针对 SCLC 驱动基因的piggyBac 转座子插入突变筛选。团队构建了 Rb1/Trp53 双敲除的 SCLC 小鼠模型（该模型可自发形成与人类 SCLC 高度相似的肿瘤），并在模型中引入 piggyBac 转座子（可随机插入基因组，导致基因激活或失活）。对 120 个肿瘤组织的转座子插入位点进行测序分析后，意外发现：除了已知的 SCLC 驱动基因（如 Myc、Bcl-2），突触形成与功能相关基因（如 Nrxn1、Nlgn1、Dcc、Reln）的插入频率显著升高 —— 这些基因在正常神经系统中分别负责突触前膜组装（Nrxn1）、突触后膜连接（Nlgn1）、轴突导向（Dcc）与突触成熟（Reln），其插入突变可导致基因过表达，提示这些基因可能在 SCLC 中发挥 “促癌作用”。
为验证这一发现的临床相关性，团队进一步分析了456 个人类 SCLC 样本的基因组数据（来自 TCGA 数据库与德国肺癌生物银行），结果显示：Nrxn1、Nlgn1 等突触基因在人类 SCLC 中同样存在高频突变（突变率 15%-22%），且突变形式以扩增或错义突变为主（倾向于增强基因功能）；同时，这些基因的表达水平与患者的不良预后（ shorter overall survival）显著相关（HR=1.83, P
在发现突触基因的线索后，研究团队通过多维度实验验证其功能，逐步构建 “基因 - 蛋白 - 结构 - 功能” 的机制链：
转录组与蛋白组验证：对小鼠与人类 SCLC 细胞系进行 RNA 测序与蛋白质谱分析，发现 SCLC 细胞不仅高表达突触相关基因，还富集 “神经元分化”“谷氨酸能信号”“突触传递” 等基因集（GSEA 分析 FDR组织学验证神经浸润：对 20 例人类 SCLC 手术标本与 15 例小鼠原位肿瘤进行免疫荧光染色，使用神经纤维标志物（β-III Tubulin）与突触标志物（VGluT1、SYP）共染，发现：所有样本中均存在神经纤维浸润，且约 30%-40% 的神经纤维与肿瘤细胞形成突触标记物共定位；尤其在肿瘤直径 跨突触追踪量化连接强度：为精准量化神经元与 SCLC 细胞的突触连接，团队采用改造的狂犬病病毒（RV-ΔG-EGFP） 进行逆向追踪 —— 该病毒仅能通过突触间隙传播，且可在被感染细胞中表达 GFP。将 RV-ΔG-EGFP 注射到小鼠原位 SCLC 肿瘤中，72 小时后观察发现：肿瘤周围的迷走神经节、脊髓背根神经节中均出现 GFP 阳性神经元，且每 1 个 GFP 阳性神经元可连接 3-12 个 SCLC 细胞；同时，肿瘤内约 15%-20% 的 SCLC 细胞被病毒感染，证实这些细胞均与神经元形成了功能性突触连接。在明确 “谷氨酸能突触是 SCLC 的核心驱动” 后，研究团队基于以下两个原则选择治疗靶点：① 靶点在 SCLC 中特异性高表达，正常组织表达低（降低毒性）；② 已有临床获批药物或临床前候选药物（加速转化）。最终选择了 GRM8 与谷氨酸释放通路：
GRM8：作为抑制性谷氨酸受体，其在 SCLC 中的表达水平是正常肺组织的 8-12 倍，且与突触活性正相关，激动剂 DCPG 已进入 ALS 的临床前研究，安全性可控。利鲁唑：已获批用于 ALS，作用机制明确（抑制谷氨酸释放），且临床研究显示其可通过血脑屏障与肺屏障，在肺组织中可达到有效浓度（约 10μM），与 SCLC 细胞的半数抑制浓度（IC50=8.7μM）匹配。动物模型验证中，团队不仅评估了药物对肿瘤生长的影响，还通过电生理学实验证实：利鲁唑可使共培养体系中 SCLC 细胞的 sPSCs 频率下降 65%，振幅下降 50%，直接证明其通过抑制突触传递发挥作用 —— 这一 “机制 - 疗效” 的直接关联，为后续临床研究提供了坚实基础。
该研究之所以能发表于《Nature》，其核心价值在于同时实现了理论创新与临床转化的突破，为癌症研究与治疗开辟了新方向。
打破突触的组织特异性限制：传统认知中，突触是神经系统特有的通讯结构，而该研究首次证实外周实体瘤（SCLC）可主动与神经元形成功能性突触，将 “突触” 的概念从 “神经系统内” 扩展到 “肿瘤微环境中”，为 “癌症神经生物学（Cancer Neuroscience）” 这一交叉学科提供了关键证据。揭示神经支配促癌的全新机制：此前研究认为神经支配通过 “旁分泌信号（如去甲肾上腺素）” 影响肿瘤，而该研究提出了更直接、更高效的 “突触传递” 机制 —— 神经递质可通过突触间隙快速作用于肿瘤细胞，且信号强度可通过突触可塑性调节（如谷氨酸受体的磷酸化修饰），这解释了为何 SCLC 能在短期内快速增殖与转移。关联 SCLC 的谱系特征与恶性表型：SCLC 源于肺神经内分泌细胞（PNECs），而 PNECs 本身具备表达神经递质受体、与神经纤维形成连接的能力 —— 该研究首次将 SCLC 的 “谱系背景” 与 “突触形成能力” 关联，提出 “恶性转化后，PNECs 的神经通讯潜能被异常激活，形成致癌性突触” 的假说，为理解 SCLC 的生物学特性提供了全新视角。解释 SCLC 的临床特征：SCLC 多起源于中央气道（气管、主支气管），而这一区域的神经支配密度是外周肺组织的 5-10 倍 —— 该研究证实 “神经密集区更易形成突触”，解释了 SCLC 的起源部位偏好；同时，SCLC 的快速增殖与早期复发，也可通过 “突触驱动增殖” 机制得到合理解释。提供 “老药新用” 的快速转化路径：利鲁唑作为已获批药物，其安全性数据已在 ALS 患者中得到验证（长期使用不良反应主要为乏力、恶心，发生率 开辟精准治疗的新靶点：除了 GRM8 与谷氨酸释放通路，研究中发现的突触相关基因（如 Nrxn1、Nlgn1）也可作为潜在靶点 —— 例如，Nrxn1 在 SCLC 中的扩增率约 20%，针对其的抗体药物偶联物（ADC）可特异性靶向表达 Nrxn1 的 SCLC 细胞，减少对正常细胞的损伤；同时，突触后密度蛋白（如 HOMER1）的磷酸化位点也可作为小分子抑制剂的靶点，阻断突触信号向肿瘤细胞内传递。尽管该研究取得了突破性进展，但要将 “靶向神经 - 肿瘤突触” 的策略转化为临床治疗，仍需解决一系列问题，未来研究可聚焦以下方向：
其他肿瘤类型的验证：除了 SCLC，其他神经内分泌肿瘤（如神经内分泌癌、嗜铬细胞瘤）是否也能形成神经 - 肿瘤突触？非神经内分泌肿瘤（如胰腺癌、乳腺癌）是否具备类似能力？目前已有初步研究显示，胰腺癌组织中神经纤维密度与突触标记物表达正相关，但尚未证实功能性突触的存在 —— 这一方向的研究将决定 “突触靶向治疗” 的适用范围。不同神经元类型的作用差异：研究中使用的是皮质神经元与迷走感觉神经元，但肿瘤微环境中的神经元类型复杂（如交感神经、副交感神经、感觉神经），不同类型神经元释放的神经递质（如去甲肾上腺素、乙酰胆碱、谷氨酸）对 SCLC 的影响是否存在差异？例如，交感神经释放的去甲肾上腺素是否可通过 β- 肾上腺素受体增强突触传递？明确不同神经元的作用，可实现更精准的 “神经调控治疗”（如选择性阻断迷走神经而非交感神经）。生物标志物的筛选：临床应用中，如何判断患者是否适合 “突触靶向治疗”？需要筛选特异性生物标志物，如：肿瘤组织中突触标记物（VGluT1/HOMER1）的共定位水平、GRM8 的表达量、血液中谷氨酸浓度等 —— 这些标志物可通过免疫组化、液体活检等方式检测，指导患者分层。药物递送与联合策略优化：利鲁唑在 SCLC 中的疗效虽显著，但单药有效率仍不足 50%，需进一步优化联合策略：① 与免疫检查点抑制剂联用：突触信号可能通过抑制 T 细胞活性（如谷氨酸抑制 T 细胞增殖）影响免疫微环境，联合 PD-1 抑制剂可能产生协同效应；② 与抗血管生成药物联用：神经新生与血管新生常伴随发生，联合抗血管生成药物（如安罗替尼）可能同时阻断两种微环境驱动因素。克服耐药性：长期使用利鲁唑可能导致 SCLC 细胞通过上调谷氨酸受体表达（如 NMDA 受体亚型 NR2B）产生耐药，需开发新一代抑制剂（如 NR2B 特异性拮抗剂），或联合使用突触后信号通路抑制剂（如 PI3K/Akt 抑制剂，谷氨酸受体激活后可通过 PI3K/Akt 通路促进增殖）。活体突触功能检测技术：目前对神经 - 肿瘤突触的检测依赖体外电生理学与死后组织成像，无法在活体中动态观察突触活性 —— 未来可开发基于正电子发射断层扫描（PET）的突触显像剂（如靶向 NMDA 受体的放射性配体），或基于光纤 photometry 的活体钙成像技术，实时监测肿瘤内突触活性变化，为疗效评估提供动态指标。单细胞水平的突触连接分析：肿瘤细胞存在异质性，并非所有 SCLC 细胞都能形成突触 —— 未来可通过单细胞 RNA 测序与单细胞电生理学结合，鉴定 “突触形成能力强” 的 SCLC 亚群（如高表达 Nrxn1、GRM8 的亚群），并针对该亚群开发更精准的治疗策略。《神经元与小细胞肺癌之间的功能性突触》这一研究，以其严谨的实验设计、完整的证据链与突破性的结论，成为癌症神经生物学领域的里程碑。它不仅揭示了 SCLC “劫持神经信号促增殖” 的全新机制，更将 “突触靶向治疗” 从理论构想推向临床转化的边缘。对于患者而言，这意味着一种全新的治疗选择 —— 利用已获批的利鲁唑或其他突触信号抑制剂，可能显著延长生存期；对于癌症研究而言，这一发现打开了 “神经 - 肿瘤互作” 的新窗口，推动更多研究聚焦于 “突触” 这一微环境中的关键通讯结构。
未来，随着机制研究的深入与临床 trials 的开展，“靶向神经 - 肿瘤突触” 有望成为 SCLC 乃至其他神经内分泌肿瘤的标准治疗方案之一，为攻克这类恶性肿瘤提供新的希望。而这一研究的核心启示在于：肿瘤微环境中的每一种组分（包括神经元）都可能成为治疗靶点，只有深入理解其互作机制，才能开发出更精准、更有效的癌症治疗策略。
来源：医学顾事