摘要：2025年6月27日，国际顶尖期刊《科学》发表了一项由中国科研团队主导、具有里程碑意义的原创成果：北京生命科学研究所、清华大学生物医学交叉研究院王伟团队联合北京华大生命科学研究院、西北农林科技大学等多家单位，首次发现哺乳动物器官再生的关键“分子密码”——维生素
2025年6月27日，国际顶尖期刊《科学》发表了一项由中国科研团队主导、具有里程碑意义的原创成果：北京生命科学研究所、清华大学生物医学交叉研究院王伟团队联合北京华大生命科学研究院、西北农林科技大学等多家单位，首次发现哺乳动物器官再生的关键“分子密码”——维生素A代谢产物视黄酸（retinoic acid, RA），并据此成功唤醒了小鼠等“再生缺陷”物种的完整再生能力，在国际上首次实现了哺乳动物复杂器官的“原装”再生。这一突破不仅解开了“高等哺乳动物为何丢失再生能力”的世纪谜题，更标志着我国在再生医学基础研究领域实现从“跟跑”到“领跑”的跨越，为心脏、神经等重大脏器的再生修复提供了全新理论范式与干预靶点。
自然界中，蝾螈断肢可再生骨骼、肌肉、神经、皮肤，涡虫被切成279份仍能长出完整个体，壁虎断尾80天后即可“满血复活”。相比之下，人类等哺乳动物一旦遭遇心肌缺血、脊髓损伤或听力器官损毁，只能以纤维化瘢痕“草草收场”，器官功能随之衰退。自19世纪达尔文提出进化论以来，科学家便试图回答：
再生能力在进化中为何被“封存”？是否存在一把通用钥匙，可重启高等脊椎动物的再生程序？过去百年间，国际学界相继提出“胚胎残留”“去分化—再分化”“干细胞龛激活”等假说，但均难以解释为何同一纲内（哺乳纲）不同物种的再生能力天差地别：兔耳4 mm穿孔可在30天内完美愈合，而小鼠2 mm穿孔却只能留下永久瘢痕
。显然，决定再生与否的并非器官复杂度，而是隐藏在基因组中的“开关”差异。
为精准捕捉“开关”所在，王伟团队把目光投向哺乳动物独有结构——耳廓。该器官约1.6亿年前随哺乳动物辐射进化出现，由皮肤、弹性软骨、外周神经、毛囊及血管等多种胚层来源的复杂组织构成，是检验“真正再生” vs “瘢痕修复”的理想模型
。团队前期耗时3年，建立了涵盖5个物种、1 200余只个体的“耳廓穿孔”标准化平台，发现：
再生组：家兔、非洲刺毛鼠、奶山羊4 mm穿孔可在25–40天内完全恢复，组织学证实新生软骨、神经、毛囊与原位一致；非再生组：小鼠、大鼠2 mm穿孔早期虽也出现“芽基样”细胞团，但最终以胶原瘢痕闭合，无新生软骨与毛囊。进一步利用Stereo-seq纳米级时空转录组、单细胞谱系追踪及ATAC-seq染色质可及性测序，团队绘制了全球首份“哺乳动物耳廓再生全景细胞图谱”，在单细胞分辨率下对比了损伤后0 h–30 d的48 000余个细胞。结果显示，再生组与非再生组在炎症期（0–36 h）几乎重叠，差异首次出现在“过渡增殖期”（36–72 h）：
再生组出现大量表达Sox9+、Col2a1+的软骨前体，并伴随外周神经Schwann细胞去分化；非再生组则出现显著的成纤维细胞向肌成纤维细胞转化，α-SMA、Tgfbr2表达升高，预示瘢痕走向。在差异基因富集分析中，一条与维生素A代谢相关的“视黄酸信号通路”以压倒性优势脱颖而出。再生组损伤后36 h内，合成视黄酸的限速酶ALDH1A2表达量骤增15–20倍，局部RA浓度升至150–200 nM；非再生组ALDH1A2仅轻微上调，RA
。
为验证因果，团队进行了“三步走”功能研究：
机制层面，RA通过结合核内RAR-RXR异源二聚体，直接启动下游“形态发生模块”——包括Wnt信号拮抗因子Wif1、软骨发生转录因子Sox9、神经生长因子Ngf等，阻断TGF-β/ Smad3纤维化通路，引导间充质细胞向软骨前体而非肌成纤维细胞分化，从而完成“抗瘢痕-促再生”的命运切换
。
既往国际同行曾通过激活YAP、Lin28a或敲除Pten等手段，在小鼠耳尖获得“部分”组织再生，但均无法重现软骨、毛囊、神经等多胚层同步修复。本研究通过视黄酸单次干预，即实现：
组织学层面：新生耳廓与原耳在厚度、弹性模量、毛囊密度、神经末梢数量上无统计学差异；功能学层面：听觉脑干诱发电位（ABR）显示，再生耳廓对20–40 kHz高频声音恢复至损伤前95%水平；安全性层面：连续6个月观察，未见局部畸胎瘤或全身毒性，血清维生素A浓度维持生理范围。至此，科学界首次在哺乳动物获得“真正意义上的器官完整再生”，而非简单组织修复。
《科学》同期配发的评述指出：“该发现将耳廓再生从描述性生物学带入机制性可操作时代，为破解心脏、中枢神经等复杂器官再生失败提供了普适框架。”
团队已启动三方面拓展：
心脏再生：与南京医科大学合作，构建小鼠心肌梗死模型，初步数据显示RA+GSK3β抑制剂联合可诱导心肌细胞重新进入细胞周期，4周内梗死面积下降38%；脊髓损伤：联合中科院遗传发育所，在灵长类猕猴半切模型中，通过纳米颗粒缓释RA+Shh，观察到损伤区出现新生神经元及轴突穿越；类器官加速：基于RA“促形态发生”特性，团队将RA时空梯度引入人源心脏类器官，使心室样结构形成时间由20天缩短至7天，搏动强度提高2.5倍。项目历时近4年，累计投入科研经费3 200万元，涉及分子生物学、比较基因组学、生物信息学、兽医学、材料学等8个一级学科。北京生命科学研究所负责机制解析与基因编辑，清华大学提供类器官与生物力学平台，华大生命科学研究院承担Stereo-seq与大数据运算，西北农林科技大学完成大动物模型与长期追踪，浙江大学、南京医科大学、中科院遗传发育所等12家单位分工协作，实现了从“0到1”的原创突破
。
正如中国科学院院士、清华大学教授程京所言：“这项成果不仅是一篇论文，更是中国科研组织模式创新的缩影——以国家重大需求为牵引，以建制化团队作战为手段，以原创突破为目标，真正做到了世界舞台中央的‘中国领跑’。”
按照《再生医学科技专项（2025-2035）》路线图，团队已建立GMP级视黄酸缓释凝胶及纳米颗粒两条中试产线，预计2026年启动耳廓畸形、先天性小耳症Ⅰ期临床试验；2028年开展心肌梗死“再生疗法”多中心临床；2030年推进脊髓损伤适应症的评审。未来5年，还将重点攻关：
RA精准递送：开发超声响应微球与心肌内水凝胶贴片，实现损伤区0.5 mm空间分辨率；基因开关升级：利用mRNA-LNP瞬时表达ALDH1A2，规避长期高剂量RA可能带来的胚胎毒性；个体化再生医学：结合多组学大数据，构建“RA-代谢-基因型-表型”图谱，指导临床分层用药。从蝾螈到小鼠，从耳廓到心脏，中国科学家以视黄酸这把“分子钥匙”，第一次打开了哺乳动物器官再生的“进化枷锁”。这不仅是基础研究的里程碑，更为千万器官衰竭患者点燃希望。正如论文通讯作者王伟所言：“再生不是神话，而是可以被精确调控的生物程序。今天，我们在小鼠耳廓上按下‘重启键’；明天，人类受损的心脏、神经、肝脏都有望迎来‘第二次生命’。”
中国科研团队，正以领跑者的姿态，阔步迈向再生医学的“新纪元”。
来源：医学顾事
