PD-L1/VEGF双抗IMM2510联合IMM01治疗卵巢癌、头颈癌等实体瘤

摘要：IMM2510是一款靶向血管内皮生长因子（VEGF）及程序性细胞死亡配体1（PD-L1）的双特异性分子，采用单克隆抗体-受体重组蛋白结构。IMM2510能够抑制血管生成，使肿瘤缩小，使肿瘤细胞对免疫反应更敏感，同时通过阻断PD-L1/程序性细胞死亡蛋白1（PD

IMM2510是一款靶向血管内皮生长因子（VEGF）及程序性细胞死亡配体1（PD-L1）的双特异性分子，采用单克隆抗体-受体重组蛋白结构。IMM2510能够抑制血管生成，使肿瘤缩小，使肿瘤细胞对免疫反应更敏感，同时通过阻断PD-L1/程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）相互作用及诱导Fc介导的抗体依赖的细胞毒性作用（ADCC）/抗体依赖的细胞吞噬作用（ADCP）活性激活T细胞、自然杀伤细胞及巨噬细胞。临床前疗效研究表明，与VEGF阻断抗体及PD-L1抗体联用相比，IMM2510产生更强的协同抗肿瘤活性。

IMM01（替达派西普）是创新靶向分化簇47（CD47）的分子。该款产品是中国首个进入临床阶段的SIRPα-Fc融合蛋白。IMM01通过双重作用机制充分激活巨噬细胞，即干扰CD47/SIRPα相互作用阻断“别吃我”信号，并通过激活巨噬细胞的Fcγ受体传递“吃我”信号。

试验类型：单臂试验

适应症：晚期实体瘤（二线及以上）

申办方：宜明昂科生物医药技术（上海）股份有限公司

用药周期

注射用IMM2510的规格：250mg/瓶；用法用量：10mg/kg、20mg/kg；用药时程：Q2W。

注射用IMM01的规格：50mg/瓶；用法用量：1mg/kg、2mg/kg、3mg/kg；用药时程：Q2W。

入选标准

1、患者能够理解本临床试验的程序和方法，经过充分的知情同意，自愿参加并签署知情同意书。

2、年龄18-75周岁（含两端），性别不限。

3、临床诊断：

剂量递增阶段：组织学或细胞学确诊的晚期恶性实体肿瘤患者，既往经标准治疗失败、无标准治疗或不适用标准治疗，符合条件的患者肿瘤类型包括但不限于铂耐药上皮性卵巢癌（包括原发性腹膜癌和/或输卵管癌）、头颈鳞癌、胆道恶性肿瘤（包括肝内或肝外胆管癌和胆囊癌，不含壶腹部癌）、肝细胞癌、HER-2阴性的胃及胃食管结合部腺癌（G/GEJ）、食管鳞癌、尿路上皮癌、结直肠腺癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌等。

队列扩展阶段:

队列1：头颈部鳞状细胞癌：组织学或细胞学确诊的具有局部治疗无法治愈且不能行手术完全切除且不能接受根治性同步放化疗、或根治术后局部和/或颈部复发且经放疗后进展或不适合放疗的转移性或复发性头颈部鳞状细胞癌（非鼻咽癌）患者，原发部位位于口腔、口咽部、下咽部或喉部；既往接受一线标准治疗失败或不可耐受治疗的且PD-L1阳性(CPS≥1）的患者。

队列2：胆道恶性肿瘤经组织学或细胞学确诊的晚期不可切除局部晚期或转移性胆道恶性肿瘤（包括肝内或肝外胆管癌和胆囊癌）；既往接受一线标准治疗失败或不可耐受治疗的的患者。

队列3：胃/胃食管结合部腺癌经组织学和/或细胞学证实不可切除的局部晚期或转移性G/GEJ腺癌，且HER2阴性的患者；既往接受二线标准治疗失败或不可耐受治疗的患者。

队列4：进展期/转移性结直肠癌经组织学和/或细胞学证实不可切除的结直肠癌，既往接受二线标准治疗失败或不可耐受治疗的患者。

队列5：其他实体肿瘤既往经标准治疗失败、无标准治疗或不适用标准治疗的复发性或转移性实体瘤（队列1-4以外的瘤种）。

4、剂量递增阶段：根据RECIST v1.1版，至少有一个可评估的肿瘤病灶；队列扩展阶段：根据RECIST v1.1版，至少有一个可测量的肿瘤病灶。

5、ECOG体力评分0-1分。

6、预计生存时间3个月以上。

7、有充分的器官功能：

血液系统（14天内未接受过输血或造血刺激因子治疗）：中性粒细胞绝对值（ANC）≥1.5×109/L，血小板（PLT）≥100×109/L，血红蛋白（Hb）≥90g/L；肝功能：总胆红素（TBIL）≤1.5×ULN，丙氨酸氨基转移酶（ALT）≤2.5×ULN；肝转移或肝癌患者：≤5.0×ULN 天门冬氨酸氨基转移酶（AST）≤2.5×ULN；肝转移或肝癌患者：≤5.0×ULN；肾功能：肌酐清除率（Ccr）≥50ml/min（根据Cockcroft-Gault公式计算），尿蛋白

8、具有生育能力的女性患者必须在首次用药前3天内进行血清妊娠检查，且结果为阴性。如具有生育能力的女性患者与未绝育的男性伴侣发生性行为，该患者必须自筛选开始采取可接受的避孕方法，且必须同意在研究药物末次给药后的6个月内持续使用采用避孕方法；关于在此时间点后是否停止避孕，应与研究者讨论。

9、如未绝育的男性患者与具有生育能力的女性伴侣发生性行为，该患者必须自筛选开始至末次给药后6个月内采取有效的避孕方法；关于在此时间点后是否停止避孕，应与研究者讨论。

10、患者需提供最近日期存档的或新鲜获取的肿瘤组织样本，至多15张未染色的FFPE病理切片（优选新近获得的肿瘤组织样本）。

排除标准

1、除参加研究的肿瘤类型外，患者在入组前5年内患有其他恶性肿瘤。不排除患有其他恶性肿瘤通过局部治疗已治愈的患者，例如经过根治的皮肤基底细胞癌或皮肤鳞状细胞癌、浅表性膀胱癌、宫颈原位癌或乳腺原位癌。

2、同时入组另一项临床研究，除非其为一项观察性、非干预性的临床研究或干预性研究的随访期。

3、首次给药前3周内进行了系统性全身化疗；首次给药前2周内进行了系统性小分子靶向治疗；首次给药前4周内进行了大分子生物药物治疗（包括免疫治疗）和系统性放疗；首次给药前2周内进行了姑息性局部治疗；首次给药前2周内接受过非特异性免疫调节治疗（如白介素、干扰素、胸腺肽、肿瘤坏死因子等，不包括用于治疗血小板减少的IL-11）；首次给药前2周内曾接受具有抗肿瘤适应症的中草药或中成药。对于肝细胞癌：在首次研究药物给药前3周内接受过针对肝脏的局部治疗（如射频消融、无水乙醇或醋酸注射、冷冻消融、高强度聚焦超声、经动脉栓塞化疗、经动脉栓塞等）。

4、对于前期使用过抗PD-1、抗PD-L1或任何其他免疫治疗药物的患者，符合以下情况：首次接受研究药物给药前3周内已使用抗PD-1、抗PD-L1或任何其他免疫治疗药物。既往出现过免疫治疗导致的3级及以上免疫相关不良反应（irAE）（不包括内分泌系统相关irAE）、导致永久停止治疗的irAE，2级免疫相关的心脏毒性或任何级别的神经或眼部irAE。患者需要使用除糖皮质激素以外的其他免疫抑制剂治疗的不良事件，或者在前期免疫治疗时出现不良事件复发，需要再次系统性使用糖皮质激素。

5、筛选期影像学显示肿瘤包绕重要血管或存在明显坏死、空洞，且研究者判定进入研究会引起出血风险。肿瘤侵犯周围重要脏器及血管（如心脏及心包、气管、主动脉、上腔静脉等）。

6、患有在过去两年内需要系统性治疗的活动性自身免疫性疾病（如使用改善病情药物、皮质类固醇、免疫抑制剂治疗）。替代治疗（如甲状腺素、胰岛素、或针对肾上腺或垂体功能不全的生理性皮质类固醇替代治疗）不认为是一种系统性治疗。

7、既往存在需要系统性糖皮质激素治疗的非感染性肺炎，有间质性肺疾病病史（肺纤维化或＞1级的放射性肺炎）或当前存在非感染性肺炎；并发肺部疾病导致临床重度呼吸功能受损，包括但不限于以下情况：a.任何基础肺部疾病（例如，入组前3个月内出现肺栓塞、重度哮喘、重度慢性阻塞性肺疾病），b.限制性肺疾病。

8、存在活动性中枢神经系统（CNS）转移病灶（HNSCC颅内侵犯除外）和具有临床症状的脑膜转移的患者；先前治疗过脑转移的患者（如手术、放疗），如果治疗后临床稳定至少两周（从首次给予研究药物开始起计算），且研究药物给药前7天停用皮质类固醇激素，则允许入组；未经治疗的、无症状的脑转移患者(即无神经系统症状，不需要皮质类固醇激素，没有任何脑转移灶的长径>1.5 cm，无明显脑转移灶周围水肿)可以入组。

9、1) 首次使用研究药物前6个月内发生3级及以上出血事件；或目前存在≥2级出血或经研究者判断具有高出血风险的因素（如活动性消化道溃疡或食管静脉曲张）；2) 首次使用研究药物前6个月内发生胃肠道穿孔、腹腔瘘或腹腔内脓肿；或目前经研究者判断存在空腔脏器穿孔/瘘管形成的高风险因素（如肿瘤浸润空腔脏器壁外层）；3) 经研究者判断肿瘤病灶具有出血倾向者。

10、研究首次给药前4周内存在有临床症状或无法控制的胸腔积液、心包积液或腹腔积液的患者。

11、当前存在未得到控制的合并疾病，包括但不限于失代偿性肝硬化、肾病综合征、未控制的代谢紊乱、重度活动性消化性溃疡病或胃炎，或会限制患者依从研究要求或影响患者提供书面知情同意能力的精神疾病/社会状况。

12、既往存在心肌炎、心肌病、恶性心律失常病史。首次给药前12个月内存在需住院治疗的不稳定性心绞痛、心肌梗塞、充血性心力衰竭（按照纽约心脏病协会功能分级确定的2级及以上）或血管疾病（如存在破裂风险的主动脉瘤），或可能影响研究药物安全性评价的其他心脏损害（如控制不佳的心律失常，心肌缺血）。

13、首次给药前6个月内存在食管胃底静脉曲张，严重溃疡，伤口未愈，胃肠穿孔，腹瘘，肠梗阻，腹腔内脓肿或急性胃肠道出血病史；首次给药前6个月内发生过任何动脉血栓栓塞事件，NCI CTCAE 5.0版3级及以上的静脉血栓栓塞事件，短暂性脑缺血发作，脑血管意外，高血压危象或高血压脑病。

14、当前存在高血压且经口服降压药物治疗后收缩压≥140 mmHg或舒张压≥90 mmHg；血糖控制不佳的患者（定义为：1) 两次空腹血糖＞10mmol/L，或2)糖化血红蛋白水平达到超过8%），或伴随糖尿病坏疽。

15、有严重出血倾向或凝血功能障碍病史；首次给药前1个月内存在具有显著临床意义的出血症状，包括但不限于消化道出血、出血性胃溃疡、咯血、鼻腔出血（不包括鼻衄出血及回缩性涕血）。

16、既往抗肿瘤治疗毒性未缓解，定义为毒性未恢复至NCI CTCAE 5.0版1级，或入选/排除标准中规定的水平，研究者判断无安全风险的毒性除外，如脱发、2级外周神经毒性、经激素替代治疗稳定的甲状腺功能减退等。对于发生不可逆毒性且预期研究药物给药后不会加重的患者（例如听力损失），在与医学监查员协商后，可能会被纳入研究。放疗引起的远期毒性，经研究者判断不能恢复的患者，在与医学监查员协商后，可能会被纳入研究。

17、首次给药前2周内发生严重感染，包括但不局限于伴有需要住院治疗的合并症、败血症或严重肺炎；在首次给药前两周内接受过静脉抗感染治疗的活动性感染（不包括乙型肝炎或丙型肝炎的抗病毒治疗）。

18、活动性或既往有明确的炎症性肠病（如克罗恩病、溃疡性结肠炎或慢性腹泻）或广泛肠切除病史。

19、存在免疫缺陷病史；HIV抗体检测阳性者；当前正在长期使用系统性皮质类固醇激素（强的松＞10mg/天或等价剂量的同类药物）或其他免疫抑制剂。

20、已知存在活动性肺结核（TB），怀疑有活动性TB的患者，需进行临床检查排除（如痰结核菌检查、胸片等）；已知的活动性梅毒感染。

21、已知异体器官移植史和异体造血干细胞移植史。

22、未经治疗的活动性乙型肝炎患者（HBsAg阳性且HBV-DNA超过1000拷贝/ml（200 IU/ml）），对于患有乙型肝炎的患者，要求在研究治疗期间接受抗乙肝病毒治疗；活动性的丙型肝炎患者（HCV抗体阳性且HCV-RNA水平高于检测下限）。

23、在首次给药前30天内进行过重大外科手术或发生严重外伤，或在首次给药后的30天内有重大外科手术计划者（由研究者决定）；在首次给药前3天内进行过较小的局部手术（不包括经外周静脉穿刺中心静脉置管术、静脉输液港置入术）。

24、在首次给药前的30天内接种了减毒活疫苗，或计划在研究期间接种减毒活疫苗。

25、已知对任何研究药物的任何成分过敏；已知对其他单克隆抗体产生严重超敏反应的病史。

26、已知有精神疾病、药物滥用、酗酒或吸毒史。

27、妊娠期或哺乳期女性。

28、既往或当前存在任何疾病、治疗、实验室检查异常，可能会混淆研究结果，影响患者全程参与研究，或参与研究可能不符合患者的最佳利益。