摘要：膀胱癌作为泌尿系统发病率居首的恶性肿瘤，其病理分型以尿路上皮癌为主（占比约90%），疾病进展具有“多灶性复发”与“浸润转移”的显著特征。多数患者早期以非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）为主，预后较好，但仍有20%-30%会进展为肌层浸润性膀胱癌（MIBC）；部分

膀胱癌作为泌尿系统发病率居首的恶性肿瘤，其病理分型以尿路上皮癌为主（占比约90%），疾病进展具有“多灶性复发”与“浸润转移”的显著特征。多数患者早期以非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）为主，预后较好，但仍有20%-30%会进展为肌层浸润性膀胱癌（MIBC）；部分患者确诊时已存在远处转移，5年生存率不足15%。精准识别膀胱癌恶化进展的提示指标，是临床分期升级、治疗方案调整及预后评估的核心依据。本文从实验室检查、影像学评估、临床症状体征、病理特征及分子标志物五大维度，系统剖析膀胱癌恶化进展的关键提示指标及其临床意义，为临床诊疗提供参考。

一、实验室检查指标：反映病情进展的“生化信号”

实验室检查通过检测尿液、血液中的生化成分变化，间接提示膀胱癌病灶的活性、浸润深度及转移风险，是疾病动态监测的基础手段，尤其在早期无症状进展阶段具有重要预警价值。

（一）尿液相关指标：病灶局部活性的“直接反映”

膀胱癌起源于尿路上皮，病灶脱落细胞、分泌物直接进入尿液，尿液指标异常是疾病进展的早期信号，常用检测项目包括尿脱落细胞学、尿肿瘤标志物及尿常规。

- 尿脱落细胞学：作为膀胱癌诊断与随访的经典指标，其特异性高达90%以上，但早期敏感性较低（约40%）；当疾病进展至肌层浸润或晚期时，敏感性可提升至70%-80%。若随访中尿脱落细胞学由“阴性”转为“阳性”，或出现“高级别尿路上皮癌细胞”，提示病灶恶性程度升高、浸润深度增加，是疾病恶化的重要预警信号；若细胞形态伴随“多形性显著”“核分裂象增多”，常提示肿瘤增殖活跃，可能已突破黏膜层进入肌层，需进一步行膀胱镜检查明确分期。

- 尿肿瘤标志物：包括尿膀胱肿瘤抗原（BTA）、尿核基质蛋白22（NMP22）、尿荧光原位杂交（FISH）等，其敏感性高于尿脱落细胞学，可辅助提示进展风险。其中，尿FISH通过检测染色体异常（如3号、7号染色体数目增加，9p21缺失），对肌层浸润性膀胱癌的预测准确率达85%以上；若随访中尿FISH由“阴性”转为“阳性”，或异常信号强度增强，提示病灶可能已出现肌层浸润或微转移，需警惕疾病进展。此外，尿NMP22水平＞10U/ml时，进展为肌层浸润性膀胱癌的风险是正常者的3.2倍，可作为进展风险分层的重要参考。

- 尿常规与尿红细胞形态：早期膀胱癌患者多表现为“无痛性肉眼血尿”，尿常规可见红细胞增多（＞5个/HPF）；若血尿由“间歇性”转为“持续性”，或尿红细胞形态由“均一型”（提示尿路黏膜损伤）转为“多形性为主”（提示病灶侵犯肾盏、肾盂，伴随肾实质损伤），提示病灶范围扩大、浸润深度增加，可能已进展至局部晚期。若尿常规同时伴随“白细胞升高”“尿蛋白阳性”，需警惕合并尿路感染或病灶坏死感染，进一步加重病情进展。

（二）血液相关指标：全身转移与肿瘤负荷的“间接提示”

膀胱癌进展至肌层浸润或远处转移时，会引发全身代谢紊乱、炎症反应及器官损伤，血液指标异常可反映肿瘤负荷与全身受累情况，常用指标包括肿瘤标志物、炎症指标及肝肾功能。

- 肿瘤标志物：膀胱癌缺乏特异性肿瘤标志物，但部分广谱标志物的动态变化可辅助提示进展风险。癌胚抗原（CEA）正常参考值＜5ng/ml，约15%-20%的晚期膀胱癌患者（尤其合并肺转移、肝转移时）会出现CEA升高，且水平与肿瘤负荷呈正相关；糖类抗原19-9（CA19-9）正常参考值＜37U/ml，约10%的肌层浸润性膀胱癌患者CA19-9升高，若其水平持续升高且伴随尿脱落细胞学阳性，提示疾病可能已进展至晚期。此外，细胞角蛋白19片段（CYFRA21-1）正常参考值＜3.3ng/ml，其升高与膀胱癌肺转移密切相关，可作为肺转移筛查的辅助指标。

- 炎症与营养指标：肿瘤进展过程中会激活机体慢性炎症反应，同时肿瘤细胞过度增殖消耗大量营养物质，导致炎症指标升高与营养指标下降。C反应蛋白（CRP）正常参考值＜10mg/L，若CRP持续＞10mg/L，提示肿瘤合并局部炎症或远处转移，研究表明，CRP升高的膀胱癌患者中位生存期比正常者缩短40%；白蛋白（ALB）正常参考值35-50g/L，晚期患者因肿瘤消耗、食欲下降常出现白蛋白＜35g/L（肿瘤相关性低蛋白血症），其水平下降与远处转移风险增加呈正相关，可作为预后不良的独立指标。

- 肝肾功能指标：膀胱癌常见转移部位为肝脏、肺部，当合并肝转移时，肝功能指标（如谷丙转氨酶ALT、谷草转氨酶AST、胆红素TBIL）会出现异常升高，其中ALT＞40U/L、TBIL＞20.5μmol/L提示肝细胞损伤；若出现血肌酐（Scr）＞106μmol/L、尿素氮（BUN）＞7.1mmol/L，可能因肿瘤侵犯输尿管导致尿路梗阻，引发肾功能损伤，均提示疾病进展至晚期。

二、影像学评估指标：直观呈现病灶进展的“形态学证据”

影像学检查可直接观察膀胱癌原发灶的大小、浸润深度、侵犯范围及远处转移情况，是判断疾病是否恶化、明确临床分期的“金标准”，常用检查手段包括盆腔增强计算机断层扫描（CT）、磁共振成像（MRI）、正电子发射断层扫描-计算机断层扫描（PET-CT）及超声检查。

（一）原发灶相关指标：局部进展的“核心依据”

膀胱癌局部进展主要表现为病灶浸润深度增加、范围扩大及侵犯周围组织，通过盆腔增强CT或MRI可精准评估，关键观察指标如下：

- 病灶大小与形态：非肌层浸润性膀胱癌病灶多较小（直径＜3cm）、形态规则（呈乳头状或菜花状）、边界清晰；若随访中病灶最大径短期内（3个月内）增大超过30%，或形态由规则转为不规则（呈溃疡状、浸润状）、边界模糊，提示肿瘤增殖活跃，可能已突破黏膜层进入肌层。例如，病灶直径从2cm增至3cm，且边缘出现“毛刺征”，需高度怀疑肌层浸润。

- 浸润深度评估：MRI（尤其是T2加权成像与弥散加权成像）对膀胱壁浸润深度的判断准确率达90%以上，是分期评估的首选手段。根据国际抗癌联盟（UICC）分期标准：

- T1期（黏膜下层浸润）：肿瘤局限于黏膜下层，膀胱肌层信号正常；

- T2期（肌层浸润）：肿瘤侵犯浅肌层（T2a）或深肌层（T2b），MRI可见肌层信号中断；

- T3期（膀胱外侵犯）：肿瘤突破膀胱壁，侵犯膀胱周围脂肪组织（T3a）或邻近器官（如前列腺、子宫，T3b），MRI可见膀胱周围脂肪间隙消失、出现异常强化灶；

- T4期（远处器官侵犯）：肿瘤侵犯盆壁、腹壁或远处器官，属于局部晚期。

若影像学评估从T1期进展至T2期及以上，即可明确判断膀胱癌出现局部恶化，需调整治疗方案（如从经尿道膀胱肿瘤切除术转为根治性膀胱切除术）。

- 膀胱壁增厚与强化特征：正常膀胱壁厚度均匀（约2-3mm），增强扫描强化均匀；当膀胱癌进展时，病灶周围膀胱壁会出现“不均匀增厚”（厚度＞5mm），增强扫描动脉期呈“明显强化”，延迟期强化减弱，若增厚范围超过膀胱壁周长的1/3，提示病灶已呈弥漫性浸润，恶性程度高，进展风险显著增加。

（二）转移相关指标：晚期进展的“直接信号”

膀胱癌进展至晚期时易出现淋巴结转移与远处器官转移，常见转移部位包括盆腔淋巴结、肺、肝、骨等，影像学检查发现新转移灶是疾病恶化至晚期（IV期）的核心依据。

- 盆腔淋巴结转移：盆腔增强CT或MRI是筛查盆腔淋巴结转移的首选手段，正常盆腔淋巴结直径＜10mm，若发现淋巴结直径＞10mm、形态不规则（呈圆形或椭圆形）、边界不清、增强扫描呈“环形强化”，提示淋巴结转移；若转移淋巴结融合成块（直径＞20mm），侵犯髂血管、闭孔神经等结构，提示病情严重恶化，需联合全身治疗。

- 肺转移：胸部CT是肺转移筛查的金标准，早期肺转移表现为双肺多发、边界清晰的小结节（直径＜1cm），多位于肺外周；随着病情进展，结节逐渐增大（直径＞1cm）、数量增多，部分融合成肿块，或伴随胸腔积液（提示胸膜转移）。若胸部CT发现结节短期内（2个月内）直径增加＞20%，或出现新结节，即可确诊肺转移，提示疾病进展至晚期。

- 肝转移与骨转移：腹部增强CT或MRI可发现肝转移灶，表现为肝内多发低密度灶，增强扫描动脉期轻度强化，延迟期呈“低密度”（典型“牛眼征”）；骨转移多通过骨扫描（ECT）筛查，表现为全身骨骼异常放射性浓聚灶，进一步行局部MRI或CT可明确溶骨性或成骨性破坏。当影像学发现肝、骨等部位转移时，均提示膀胱癌已进入晚期，预后较差，需启动全身治疗（如化疗、免疫治疗）。

三、临床症状体征：病情进展的“直观表现”

早期膀胱癌多表现为“无痛性肉眼血尿”，症状隐匿且易反复；随着疾病进展，病灶浸润深度增加、出现转移，会出现特异性更高的症状体征，可作为恶化进展的直观提示，需引起临床重视。

（一）局部症状：原发灶侵犯加重的“信号”

- 血尿模式改变：早期多为间歇性肉眼血尿，可自行缓解；若血尿转为持续性，或伴随血块排出、排尿困难（血块堵塞尿道），提示病灶已侵犯膀胱肌层或尿道内口，浸润范围扩大，病情显著进展。例如，患者从“每月1次短暂血尿”变为“每日血尿伴血块”，需警惕肌层浸润。

- 膀胱刺激症状：非肌层浸润性膀胱癌患者多无膀胱刺激症状（尿频、尿急、尿痛）；若出现持续性尿频（每日排尿次数＞8次）、尿急（无法憋尿＞30分钟）、尿痛（排尿时尿道烧灼感），提示肿瘤侵犯膀胱三角区或合并广泛黏膜病变，刺激膀胱壁神经，是疾病进展的重要提示。若症状伴随发热（体温＞38.5℃），需警惕合并尿路感染，进一步加重病情。

- 腰腹部疼痛：当肿瘤侵犯膀胱周围组织（如膀胱周围脂肪、腰大肌）或压迫输尿管开口导致尿路梗阻时，会出现患侧腰背部隐痛或胀痛；若疼痛突然加剧（呈绞痛样），伴随恶心、呕吐，提示输尿管梗阻引发肾绞痛，病情已进展至局部晚期（T3期及以上），需紧急解除梗阻以保护肾功能。

（二）全身症状：转移与肿瘤负荷增加的“表现”

- 体重下降与乏力：晚期膀胱癌患者因肿瘤消耗、食欲下降、代谢紊乱，常出现进行性体重下降（6个月内体重下降超过5%）、乏力、精神萎靡，若同时伴随贫血（面色苍白、头晕、血红蛋白＜100g/L），提示肿瘤负荷显著增加，可能已出现远处转移，是疾病恶化的重要全身信号。

- 转移相关症状：根据转移部位不同，患者会出现相应症状——肺转移早期可无明显症状，进展至大量胸腔积液时出现胸闷、气促、呼吸困难（活动后加重）；肝转移患者会出现右上腹疼痛、黄疸（皮肤、巩膜黄染）、腹胀（腹水）；骨转移患者会出现固定部位骨痛（如腰骶部、下肢骨痛），活动后加重，严重时发生病理性骨折（如股骨转移导致下肢骨折）；脑转移（少见，约2%-3%）患者会出现头痛、呕吐、视力下降、肢体活动障碍。这些转移症状的出现，均提示膀胱癌已进展至晚期，需立即完善影像学检查明确转移范围，并启动针对性治疗。

四、病理特征指标：判断恶性程度与进展风险的“金标准”

膀胱癌的病理检查（包括经尿道膀胱肿瘤切除术标本病理、根治性膀胱切除术标本病理）可直接观察肿瘤细胞形态、浸润深度、分化程度及是否侵犯脉管/神经，是判断疾病恶性程度、评估进展风险的“核心依据”，关键病理指标如下：

（一）肿瘤分级：恶性程度的“直接反映”

根据世界卫生组织（WHO）分级标准，膀胱癌分为低级别尿路上皮癌（LGUC）与高级别尿路上皮癌（HGUC）：

- 低级别尿路上皮癌：肿瘤细胞形态接近正常尿路上皮，核分裂象少见，进展风险低（5年进展率约5%）；

- 高级别尿路上皮癌：肿瘤细胞多形性显著，核仁明显，核分裂象多见（可见病理性核分裂象），进展风险高（5年进展率约30%-50%）。

若病理检查发现肿瘤从低级别进展为高级别，或高级别肿瘤中出现“肉瘤样分化”“小细胞分化”（特殊病理亚型），提示恶性程度显著升高，易出现肌层浸润与远处转移，是疾病恶化的重要病理信号。

（二）浸润深度：临床分期与进展的“核心指标”

病理浸润深度是膀胱癌分期的核心依据，直接决定治疗方案与预后，具体分级如下：

- Ta期：肿瘤局限于膀胱黏膜表面，无浸润；

- T1期：肿瘤浸润至黏膜下层，未侵犯肌层；

- T2期：肿瘤浸润至膀胱肌层（T2a：浅肌层，T2b：深肌层）；

- T3期：肿瘤突破膀胱肌层，侵犯膀胱周围脂肪组织（T3a：显微镜下侵犯，T3b：肉眼可见侵犯）；

- T4期：肿瘤侵犯邻近器官（如前列腺、子宫、盆壁）。

若病理分期从Ta/T1期进展至T2期及以上，即可明确判断膀胱癌出现局部恶化，需从“保留膀胱治疗”（如经尿道肿瘤切除+膀胱灌注化疗）转为“根治性治疗”（如根治性膀胱切除术）；若分期进展至T3/T4期，提示局部晚期，需联合术前新辅助治疗以降低复发风险。

（三）脉管侵犯与神经侵犯：转移风险的“预警指标”

病理检查若发现肿瘤侵犯血管（如膀胱壁小动脉、静脉）或淋巴管（脉管侵犯），或侵犯神经束（神经侵犯），提示肿瘤具有较强的侵袭性，易通过脉管或神经途径发生远处转移，进展风险显著增加。研究表明，合并脉管侵犯的膀胱癌患者，5年转移发生率是无侵犯者的4倍；合并神经侵犯者，5年生存率下降35%，二者均为预后不良的独立危险因素，需加强术后随访监测。

五、分子标志物指标：预测进展与指导治疗的“精准靶点”

随着精准医学发展，分子标志物在膀胱癌的进展预测、治疗选择及预后评估中发挥着越来越重要的作用。部分分子标志物的异常表达或突变，可提示肿瘤侵袭性增加、进展风险升高，为临床个体化诊疗提供方向。

（一）增殖与侵袭相关分子标志物

- Ki-67指数：Ki-67是反映细胞增殖活性的核心指标，正常尿路上皮Ki-67指数＜1%；膀胱癌中Ki-67指数越高，增殖活性越强，进展风险越高。研究表明，Ki-67指数＞15%的非肌层浸润性膀胱癌患者，5年进展至肌层浸润的风险是低指数者的5倍；若随访中Ki-67指数从10%升至25%，提示肿瘤增殖加速，需警惕进展。

- E-钙黏蛋白（E-cadherin）：E-钙黏蛋白是维持细胞间连接的重要分子，其表达下降会导致肿瘤细胞侵袭性增加。膀胱癌中E-钙黏蛋白表达缺失（免疫组化染色阴性），提示肿瘤易发生肌层浸润与转移，进展风险升高；合并E-钙黏蛋白缺失的患者，5年进展率达45%，显著高于表达正常者（10%）。

- 基质金属蛋白酶9（MMP-9）：MMP-9可降解细胞外基质，促进肿瘤细胞侵袭与转移。膀胱癌组织中MMP-9高表达（免疫组化阳性率＞50%），提示肿瘤具有强侵袭性，易突破膀胱壁进入周围组织，进展至肌层浸润或晚期的风险增加，可作为进展预测的重要指标。

（二）信号通路相关分子标志物

- FGFR3基因突变：成纤维细胞生长因子受体3（FGFR3）基因突变多见于低级别、非肌层浸润性膀胱癌（发生率约60%），突变患者进展风险较低；若FGFR3突变转为野生型，或出现“二次突变”（如S249C、Y375C），提示肿瘤恶性程度升高，易进展为肌层浸润性膀胱癌，需调整随访频率（如从每3个月复查改为每1个月复查）。

- p53基因突变：p53是重要的抑癌基因，其突变会导致细胞增殖失控。膀胱癌中p53基因突变多见于高级别、肌层浸润性膀胱癌（发生率约50%），突变患者进展风险高、预后差。

来源：癌症放疗患者之舵