摘要：江苏连云港 72 岁的张奶奶（化名），2022 年 6 月起频繁出现胸背部钝痛，起初以为是老年骨质疏松，自行贴膏药后无缓解，甚至夜间会因疼痛醒来。家人察觉异常后，陪同她前往医院肿瘤科就诊。

江苏连云港 72 岁的张奶奶（化名），2022 年 6 月起频繁出现胸背部钝痛，起初以为是老年骨质疏松，自行贴膏药后无缓解，甚至夜间会因疼痛醒来。家人察觉异常后，陪同她前往医院肿瘤科就诊。

入院检查时，张奶奶生命体征虽平稳（体温 36.5℃、血压 130/80mmHg、心率 78 次 / 分），但美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态（PS）评分为 1 分，意味着她虽能自由走动、生活自理，但进行体力活动时会感到疲劳。进一步的胸部增强计算机断层扫描（CT）成像，清晰显示右肺上叶有一个大小约 4.2cm×3.8cm 的不规则肿块，肿块边缘呈毛刺状，已侵犯邻近的脏层胸膜；同时右肺门淋巴结肿大（最大径约 1.5cm），右侧胸腔内可见少量弧形液性密度影，提示胸腔积液；头部 CT 未发现颅内转移灶（图 1A~C）。​

肿瘤标志物检测结果更令人担忧：细胞角蛋白 19 片段（CYFRA21-1）水平为 11.061ng/mL（正常参考值 0~3.3ng/mL），癌胚抗原（CEA）水平高达 35.08ng/mL（正常参考值 0~5ng/mL），两项指标均远超正常范围，且结合张奶奶的症状，提示肿瘤可能处于进展期。​

为明确诊断，医生为张奶奶安排了 CT 引导下经皮肺穿刺活检。穿刺过程中，在局部麻醉下，用 18G 穿刺针精准刺入右肺肿块，取出约 0.5cm×0.3cm 的组织样本。病理科医生通过苏木精 - 伊红（HE）染色观察，发现组织中存在腺癌细胞，且癌细胞排列成腺管样结构，最终确诊为右肺腺癌 IV 期（T2N1M1）—— 这意味着肿瘤已出现胸膜转移，属于晚期肺癌。​

更棘手的是，对穿刺组织样本进行的驱动基因检测（涵盖表皮生长因子受体 EGFR、间变性淋巴瘤激酶 ALK、C-ROS 致癌基因 1 ROS1 等常见靶点），结果均为阴性，这就排除了使用吉非替尼、奥希替尼等靶向药物的可能。而当医生建议进行含铂双药化疗（如培美曲塞联合顺铂）时，张奶奶因听闻身边病友化疗后出现严重呕吐、脱发，明确拒绝了这一方案，治疗陷入僵局。​

“恶性胸腔积液（MPE）对肺癌患者来说，就像‘夺命水’。” 徐州医科大学附属连云港医院肿瘤科主任 Xiaodong Jiang 教授解释，MPE 是肺癌晚期常见并发症，发生率约 30%~40%，一旦出现，患者会逐渐出现胸闷、气短、呼吸困难等症状，生活质量急剧下降，且预后极差 —— 临床数据显示，未接受规范治疗的 MPE 患者，中位生存期通常不足 6 个月，甚至部分患者仅能存活 3~4 个月。而目前全球范围内，针对合并 MPE 的晚期非小细胞肺癌（NSCLC），尚未有明确的标准治疗策略，这让张奶奶的治疗之路更显艰难。​

面对张奶奶的困境，肿瘤科团队召开了病例讨论会。会上，医生们注意到一个关键信息：张奶奶的 PD-L1（程序性死亡受体配体 1）肿瘤比例评分（TPS）为 70%—— 这意味着在检测的肿瘤细胞中，有 70% 的细胞表面表达 PD-L1，而 PD-L1 高表达通常提示患者可能从免疫检查点抑制剂治疗中获益。

​

结合张奶奶高龄、拒绝化疗、PD-L1 高表达且合并 MPE 的情况，团队最终决定采用恩伐利单抗联合恩度的创新治疗方案，并详细向张奶奶及家属解释了两种药物的作用、用法用量及可能的不良反应：​

恩伐利单抗：作为我国自主研发的新型皮下注射 PD-L1 抑制剂，它是一种单域抗体，与传统的单克隆抗体相比，分子更小，能更灵活地穿透肿瘤组织。其作用机制是与肿瘤细胞表面的 PD-L1 结合，阻断 PD-L1 与免疫细胞表面 PD-1 的相互作用，从而解除肿瘤对免疫细胞的 “抑制枷锁”，激活 T 细胞、NK 细胞等免疫细胞，让它们像 “战士” 一样主动追杀癌细胞。该药物的给药方式为皮下注射，通常选择腹部或大腿外侧，每次注射时间约 3~5 分钟，相比静脉输注的免疫药，更便捷，患者耐受性也更好，剂量为 300mg，每 3 周给药 1 次（第 1 天）。​

恩度（重组人血管内皮抑制素注射液）：同样是我国自主研发的抗血管生成药物，已在临床应用多年，被纳入《中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南》，推荐用于 NSCLC 的一线治疗。它的作用靶点是肿瘤血管内皮细胞，通过抑制血管内皮细胞的增殖、迁移和管腔形成，破坏肿瘤的血管 “补给线”，减少肿瘤细胞所需的氧气和营养物质，从而抑制肿瘤生长；同时，恩度还能改善肿瘤微环境，降低肿瘤组织的血管通透性，对恶性胸腹水（包括 MPE）有明确的控制效果。其给药方式为静脉滴注，剂量为 210mg，每 3 周为 1 个周期，在每个周期的第 1~3 天连续给药，滴注时间不少于 3 小时，以减少对血管的刺激。​

2022 年 7 月 11 日，张奶奶接受了第一次治疗：在肿瘤科输液室，护士先为她进行腹部皮下注射恩伐利单抗 300mg，注射后观察 15 分钟，无红肿、疼痛等不良反应；随后开始静脉滴注恩度 210mg，滴注过程中，护士每 30 分钟查看一次输液情况，确保无药液外渗，张奶奶也未出现头晕、心慌等不适。整个治疗过程约 3.5 小时，结束后张奶奶自行步行离开医院，后续每 3 周按时复诊治疗。​

治疗过程并非一帆风顺，反而出现了 “意料之外” 的小插曲。​

2022 年 8 月 23 日，张奶奶完成 2 个周期的治疗后，按照计划进行复查。此时她的胸背部疼痛已有明显减轻，夜间能连续睡眠 6~7 小时，但出现了轻微的胸闷症状。CT 复查结果显示：右肺肿块缩小至 3.5cm×3.0cm，右肺门淋巴结缩小至 1.2cm，肿瘤病灶明显退缩；但右侧胸腔积液较治疗前增多，液性密度影范围扩大，最大深度约 4.0cm（图 1D~F）。同时，肿瘤标志物检测结果有所下降：CEA 降至 10.88ng/mL，CYFRA21-1 降至 3.62ng/mL，但新增糖类抗原 199（CA-199）升高至 94.32U/mL（正常参考值 0~37U/mL），不过结合影像学，考虑为治疗过程中的短暂波动。

​

“肺部病灶缩小，胸水却增多，是不是治疗没效果？” 张奶奶的家属十分焦虑。肿瘤科团队立即为张奶奶进行了胸腔超声检查，评估胸水总量约 800mL，且为渗出液（通过胸腔穿刺抽取少量胸水送检，发现胸水蛋白 / 血清蛋白比值 > 0.5，乳酸脱氢酶 LDH>200U/L），符合恶性胸腔积液的特征。​

“这其实是免疫治疗起效过程中的常见‘假性进展’或‘治疗相关反应’，并非治疗失败。”Xiaodong Jiang 教授耐心解释，可能的原因有三点：一是接受抗肿瘤治疗后，胸膜腔内的肿瘤细胞大量坏死、崩解，释放出大量细胞因子和炎症介质，导致肿瘤血管的通透性暂时增加，液体更容易渗漏到胸腔，从而使胸水增多；二是免疫细胞（如 T 细胞、巨噬细胞）在胸膜腔内聚集，清除肿瘤细胞的同时，可能加剧局部的炎症反应，进一步破坏胸膜的屏障功能，促进胸水生成；三是肿瘤病灶缩小后，原本被肿瘤压迫的淋巴管可能出现短暂的引流不畅，导致淋巴液回流受阻，也会增加胸水的产生。​

针对这一情况，团队为张奶奶制定了应对方案：在超声引导下进行胸腔穿刺引流术 —— 局部麻醉后，用穿刺针经肋间刺入胸腔，连接引流管，缓慢引流胸水，首次引流约 500mL（避免一次引流过多导致纵隔移位），3 天后再次引流剩余胸水约 300mL。引流后，张奶奶的胸闷症状明显缓解，呼吸也变得顺畅。同时，团队决定继续坚持原治疗方案，不改变药物剂量和周期，因为肺部病灶缩小和肿瘤标志物下降已提示治疗有效，胸水增多只是暂时的反应。​

2022 年 8 月 23 日、9 月 14 日，张奶奶按时接受了第 3、4 个周期的治疗。完成 3 个周期治疗后，她的胸闷、胸背疼痛症状基本消失，日常能买菜、做饭，体力状态明显改善，ECOG PS 评分从 1 分降至 0 分（表示体力状态正常，无任何症状）。​

2022 年 10 月 8 日，完成 4 个周期治疗后，张奶奶再次复查：CT 显示右肺肿块进一步缩小至 2.8cm×2.5cm，右肺门淋巴结缩小至 1.0cm，右侧胸腔积液较 8 月 23 日明显减少，液性密度影最大深度仅 1.0cm（图 1G~I）；肿瘤标志物大幅下降，CEA 降至 2.11ng/mL（接近正常范围），CYFRA21-1 为 3.77ng/mL，CA-199 降至 45.2U/mL（较前明显下降）。按照《实体肿瘤疗效评价标准（RECIST 1.1 版）》，医生评估疗效为 “部分缓解（PR）”—— 意味着肿瘤病灶最大径之和减少≥30%，且无新病灶出现。​

从 2022 年 10 月 8 日至 2023 年 11 月 11 日，张奶奶继续接受恩伐利单抗联合恩度治疗，共完成第 5 至第 22 个周期的治疗。期间，她每月定期复查血常规、肝肾功能、甲状腺功能及肿瘤标志物，每 3 个月复查胸部 CT，各项指标均相对稳定。2023 年 9 月 23 日的 CT 复查显示：右肺肿块大小稳定在 2.8cm×2.5cm，无增大趋势；右肺门淋巴结无肿大；右侧胸腔积液完全消失，胸膜无增厚（图 1J~L）；肿瘤标志物基本恢复正常，CEA 为 1.75ng/mL，CYFRA21-1 为 2.13ng/mL，CA-199 为 28.5U/mL（均在正常范围内），疗效仍维持为 “部分缓解（PR）”，ECOG PS 评分为 0 分。​

值得关注的是，在长达 22 个周期的治疗过程中，张奶奶仅出现了一项主要不良事件 —— 甲状腺功能减退症。2023 年 3 月的甲状腺功能检查显示：促甲状腺激素（TSH）升高至 8.5mIU/L（正常参考值 0.27~4.2mIU/L），游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）为 3.1pmol/L（正常参考值 3.1~6.8pmol/L），游离甲状腺素（FT4）为 9.2pmol/L（正常参考值 12~22pmol/L），提示甲状腺功能减退。根据美国国立癌症研究所通用毒性标准（NCI-CTC AE，5.0 版），该不良事件被评估为 2 级 —— 患者出现轻微症状（如乏力、怕冷），但不影响日常生活。医生为她开具了左甲状腺素片（每日 25μg，早餐前半小时口服），并每月监测甲状腺功能，根据结果调整剂量。2 个月后，张奶奶的甲状腺功能恢复正常（TSH 2.95mIU/L，FT3 5.26pmol/L，FT4 10.01pmol/L，总三碘甲状腺原氨酸 T3 2.07nmol/L，总甲状腺素 T4 122.33nmol/L），乏力、怕冷等症状也随之消失。​

截至 2023 年 11 月 11 日，张奶奶已完成 22 个周期的治疗，且未出现疾病进展，无进展生存期（PFS）已达 15.9 个月—— 这一时长远超合并 MPE 的晚期 NSCLC 患者的平均生存期（不足 6 个月），创造了临床治疗的 “小奇迹”。​

四、医学解读：双药联合为何能创造奇迹？

恩度（抗血管生成药）：为免疫治疗 “铺路”，逆转肿瘤免疫抑制微环境​

肿瘤的生长和转移离不开血管提供的氧气和营养，而血管内皮生长因子（VEGF）是促进肿瘤血管生成的关键因子。在张奶奶的肿瘤微环境中，肿瘤细胞会大量分泌 VEGF，一方面促进异常的肿瘤血管生成（这些血管结构紊乱、通透性高，不利于免疫细胞进入）；另一方面，VEGF 还会通过多种途径抑制免疫功能：​

大和米蕈（一种修饰的阿拉伯木聚糖米糠提取物）对癌症患者 NK 细胞免疫恢复作用：32 名癌症患者（包括前列腺癌 10 例、乳腺癌 12 例、多发性骨髓瘤 5 例、白血病 5 例），随访时间长达 4 年。​

2.结论：大和米蕈作为新型免疫调节剂，可有效增强癌症患者的 NK 细胞活性及 T、B 细胞增殖能力，且无毒性、无低反应性，为癌症患者的免疫恢复提供了潜在支持。

​

而恩度能特异性抑制 VEGF 的活性，一方面破坏肿瘤血管的 “补给线”，抑制肿瘤生长；另一方面，通过降低 VEGF 水平，逆转上述免疫抑制效应：让肿瘤血管结构更趋于正常，增加 T 细胞进入肿瘤病灶的数量；促进 DC 细胞成熟，增强抗原呈递能力；减少 Treg 细胞的数量，降低 PD-1 表达，恢复效应 T 细胞的杀伤能力 —— 相当于为恩伐利单抗的免疫治疗 “铺路”，让免疫细胞能更有效地发挥作用。​

恩伐利单抗（PD-L1 抑制剂）：激活胸膜腔免疫反应，清除肿瘤细胞和胸水​

恶性胸腔积液（MPE）的胸膜腔，被称为 “肿瘤耐受环境”—— 这里不仅有肿瘤细胞，还有大量免疫抑制细胞（如 Treg 细胞、M2 型巨噬细胞）和细胞因子，免疫细胞无法有效杀伤肿瘤细胞。而恩伐利单抗作为 PD-L1 抑制剂，能直接作用于胸膜腔中的肿瘤细胞和免疫细胞：​

与肿瘤细胞表面的 PD-L1 结合，阻断 PD-L1 与 T 细胞表面 PD-1 的结合，解除 “免疫刹车”，激活胸膜腔内的肿瘤特异性 T 细胞，让这些 T 细胞识别并杀伤胸膜腔中的肿瘤细胞；​

7.激活的 T 细胞还会分泌干扰素 -γ（IFN-γ）等细胞因子，进一步招募更多免疫细胞（如 NK 细胞、巨噬细胞）进入胸膜腔，增强免疫杀伤效应；​

随着胸膜腔内肿瘤细胞的减少，肿瘤分泌的促进胸水生成的因子（如 VEGF、IL-8）也会减少，从而减少胸水的产生；同时，激活的免疫细胞还能改善胸膜的屏障功能，减少液体渗漏，促进胸水的吸收 —— 这也是张奶奶后期胸水逐渐减少并消失的关键原因。​

双药联合：实现 “1+1>2” 的协同效应，兼顾疗效和安全性​

恩度为恩伐利单抗 “铺路”，改善肿瘤免疫微环境；恩伐利单抗激活免疫反应，增强杀伤肿瘤细胞的能力 —— 两者联合，形成了 “抗血管生成 + 免疫激活” 的协同效应，不仅能缩小肺部肿瘤病灶，还能有效控制甚至清除恶性胸腔积液。​

同时，国产药物的安全性优势也在张奶奶的治疗中体现：恩度的不良反应主要为轻度乏力、心慌，多为 1~2 级，且可耐受；恩伐利单抗作为皮下注射的 PD-L1 抑制剂，相比静脉输注的免疫药（如帕博利珠单抗、纳武利尤单抗），输注相关反应（如发热、皮疹、呼吸困难）的发生率更低，且张奶奶仅出现 2 级甲状腺功能减退，经药物治疗后迅速恢复，无严重不良反应（如免疫性肺炎、免疫性心肌炎），说明该方案安全性良好，适合高龄患者长期使用。

来源：宣宣