Cell子刊：陶勇医生等开发重编程外泌体，治疗视网膜缺血再灌注损伤

摘要：视网膜缺血-再灌注是视网膜静脉阻塞（RVO）及其他视网膜缺血性疾病的一种典型病理生理过程，全球约有 4 亿患者的视觉健康因此受到损害。迄今为止，氧化应激一直被认为是视网膜缺血-再灌注损伤的致病因素，它会导致细胞内活性氧（ROS）生成以及抗氧化能力失衡。

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

视网膜缺血-再灌注是视网膜静脉阻塞（RVO）及其他视网膜缺血性疾病的一种典型病理生理过程，全球约有 4 亿患者的视觉健康因此受到损害。迄今为止，氧化应激一直被认为是视网膜缺血-再灌注损伤的致病因素，它会导致细胞内活性氧（ROS）生成以及抗氧化能力失衡。

尽管在临床实践中使用了各种对症治疗方法，但目前对于视网膜缺血-再灌注损伤患者的视力保护尚无有效疗法。因此，迫切需要从病因学角度来对抗氧化应激、修复细胞损伤以及保护患者的视觉功能。

2025 年 4 月 15 日，首都医科大学附属北京朝阳医院陶勇教授团队与中国科学院过程工程所生物药制备与递送重点实验室魏炜研究员/马光辉院士团队合作，在 Cell 子刊Cell Reports Medicine上发表了题为：Catalytic neural stem cell exosomes for multi-stage targeting and synergistical therapy of retinal ischemia-reperfusion injury 的研究论文。

该研究设计并创建了一种重编程神经干细胞外泌体——CataKNexo，通过其抗氧化损伤和神经保护功能，能够安全且有效改善视网膜缺血-再灌注损伤症状。

之前的研究已经证实了干细胞在治疗缺血-再灌注相关疾病方面的优势，例如缺血性中风和心肌梗死。然而，干细胞在眼部疾病中的直接治疗应用仍存在一些局限性，包括细胞存活时间短、表型改变以及异常增殖。

外泌体（exosome）是一类由细胞释放的囊泡，因其稳定的状态以及包含 miRNA、蛋白质和许多其他信号分子等活性成分，成为干细胞的一种颇具前景的替代品。鉴于神经元是视网膜缺血-再灌注损伤中受损的主要细胞，源自神经干细胞（NSC）的外泌体——Nexo，具有通过靶向膜上的受体积聚到视网膜的潜在益处，并通过囊泡中的神经保护成分减少神经元损伤。此外，合成生物学的最新进展启发了对 Nexo 的改造，使其能够通过表达抗氧化酶有效对抗氧化应激。

尽管 Nexo 很有治疗前景，但在应用之前，还必须先解决两个关键问题：

1、通过分析人类蛋白质图谱数据库中各种抗氧化酶的表达情况，研究团队挑选出排名前三的酶进行进一步研究：超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶（CAT）和谷胱甘肽过氧化物酶（GPX），以及它们对应的底物：超氧阴离子（O2-）、过氧化氢（H2O2）和脂质过氧化物（LPO）。

2、视网膜由三层核层组成——神经节细胞层（GCL）、内核层（INL）和外核层（ONL），并且视网膜的不同部位对红外线损伤的抵抗程度各不相同。将药物精准递送至损伤最显著的特定结构，能够提高治疗效果。

在这项最新研究中，研究团队对视网膜静脉阻塞（RVO，一种典型的视网膜缺血-再灌注损伤疾病）患者和相关对照组的三种主要抗氧化酶/底物对进行了检测，结果表明 CAT/H2O2 对的氧化调节失调程度最为显著，并且与病情严重程度相关性最强。

在经典的视网膜缺血-再灌注损伤疾病小鼠模型中，除了证实 CAT/H2O2 对氧化失调的主导作用外，研究团队还进一步发现，眼底的外核层（ONL）表现出由氧化应激引起的神经元损伤程度最大。

这两种病理发现表明，有必要赋予 Nexo 额外的 CAT 活性以清除活性氧（ROS），并更深入地渗透到外核层。

因此，研究团队在 Nexo 表面展示了 CAT 和聚赖氨酸（K10）的结合物，从而得到了CataKNexo。

向眼睛的玻璃体内注射后，CataKNexo 首先通过受体-配体识别在视网膜中积聚，然后通过赖氨酸介导的转胞吞作用渗透到外核层。此外，CAT 成分清除过氧化氢以对抗氧化应激，而神经保护成分减轻神经元损伤，从而对视网膜缺血-再灌注损伤产生治疗效果。

该研究的核心发现：

在视网膜静脉阻塞/视网膜缺血-再灌注损伤中，CAT/H2O2对表现出最显著的氧化失调；

在视网膜缺血-再灌注损伤模型中，外核层（ONL）显示出最严重的氧化应激损伤；

CataKNexo（经过 K10/CAT 修饰）能够到达外核层，并发挥协同治疗作用；