摘要：它们通过精准靶向肿瘤抗原的单克隆抗体、稳定的连接子和强效的细胞毒性载荷，实现了对肿瘤细胞的高效杀伤，同时减少对正常组织的损伤。

它们通过精准靶向肿瘤抗原的单克隆抗体、稳定的连接子和强效的细胞毒性载荷，实现了对肿瘤细胞的高效杀伤，同时减少对正常组织的损伤。

然而，

靶向肿瘤细胞表面特定抗原的单克隆抗体、高效的细胞毒性载荷（payload）以及连接两者的连接子（linker）。其作用机制是抗体与抗原结合后，复合物通过内吞作用进入细胞，随后被运至溶酶体进行降解，释放出活性载荷，从而诱导肿瘤细胞凋亡。

ADC药物可

杀伤邻近的抗原低表达或阴性细胞，同时最大限度地减少对正常组织的损伤。截至2024年，全球已有16款ADC药物获批上市。在乳腺癌领域，当前的研发焦点主要集中在

针对人类表皮生长因子受体3（HER3）、Nectin-4、LIV-1和叶酸受体α（FRα）

也展现出巨大的应用前景，为克服耐药性和扩大受益人群提供了新方向。

约占所有乳腺癌的70%。以往治疗

但耐药后患者生存率较低。

DESTINY-Breast04研究显示，与化疗相比，T-DXd将中位无进展生存期（mPFS）从5.1个月延长至9.9个月（HR=0.50），中位总生存期（mOS）从16.8个月延长至23.4个月（HR=0.64）。

更令人振奋的是，DESTINY-Breast06研究进一步将

在HR+/HER2低表达和超低表达晚期乳腺癌患者中，T-DXd相比化疗表现出显著的PFS改善（13.2个月 vs 8.1个月，HR=0.62）。

T-DXd在HER2超低表达组中的客观缓解率（ORR）达到61.8%，是化疗组（26.3%）的2倍多，证实了其在这一人群中的显著疗效。

通过高药物抗体比（DAR=8）、可裂解连接子和强大的旁观者效应，彻底改变了HER2+乳腺癌的治疗格局。

DESTINY-Breast03研究显示，与曲妥珠单抗emtansine（T-DM1）相比，T-DXd将HER2阳性晚期乳腺癌患者的中位PFS从6.8个月延长至28.8个月，降低死亡风险72%。

除了T-DXd，其他HER2 ADC药物也显示出良好的活性。

一项全球多中心I期临床试验显示，其在HER2低表达乳腺癌患者中的ORR高达60.4%，展现出卓越的抗肿瘤活性。

是一种抗HER2抗体通过可裂解连接子与MMAE偶联而成的ADC。

真实世界研究显示，其在HER2低表达mTNBC患者中的ORR为26.0%，mPFS为4.28个月。

治疗选择有限，预后较差。

这类患者带来了新的希望。

关键的III期ASCENT研究证实，在既往接受过至少2线化疗的mTNBC患者中，与医生选择的化疗（TPC）相比，SG将mPFS从1.7个月显著延长至5.6个月（HR=0.41），mOS从6.7个月延长至12.1个月（HR=0.48），ORR达到35%（化疗组为5%）。

其抗体与SG同源但经过优化，连接子采用不可逆的甲基硫代嘧啶-硫醇耦合技术，DAR为7.4，显示出更高的血浆稳定性和肿瘤组织暴露量。

III期OptiTROP-Breast01研究显示，在经治mTNBC患者中，SKB264组mPFS为6.7个月，显著优于化疗组的2.5个月（HR=0.32），OS也显示出显著获益（HR=0.53）。ORR为45.4%。

由人源化抗Trop-2 IgG1抗体、可裂解的GGFG四肽连接子和拓扑异构酶I抑制剂DXd组成，DAR为4.0。其与免疫抑制剂Durvalumab联合用于一线治疗的Ib/II期BEGONIA研究（队列7）结果显示，在PD-L1阴性患者占多数的群体中，ORR高达79%，mPFS达13.8个月，展现出巨大的潜力。

其检测动态范围和灵敏度在低表达区间存在显著局限。

DESTINY-Breast04和06试验回顾性分析显示约30%初始判读为HER2 0的病例经重复染色后被重新归类为1+，凸显检测标准化和灵敏度优化的迫切需求。

为应对这一挑战，免疫组化分析标准化联盟（CASI）发起CASI-01研究，联合欧美54家IHC实验室，通过系统比较不同HER2检测方法的分析性能，评估其

研究首次引入定量HER2参考标准和动态范围作为IHC检测性能的新评价维度，并对比病理学家判读与图像分析算法的准确性。

研究发现，传统PATHWAY assay在HER2-low区间（0-2+）动态范围狭窄，无法有效区分低表达梯度。采用高灵敏度检测（如HercepTest）结合图像分析后，动态范围显著改善：平均HER2评分与检测下限的关联斜率提升6倍（p=0.0017）。

2024版《乳腺癌HER2检测指南》新增了HER2低表达和HER2超低表达定义及其报告阐述形式，并进一步完善了HER2 IHC和ISH判读流程。

当结果接近阈值时，可咨询第二位病理医师的判读意见综合评估。

自动化检测技术也取得了进展。研究验证Leica BOND-III自动化平台可实现98%与传统手动FISH方法的一致性，显著减少人工操作时间并降低检测成本，为临床实验室提供标准化解决方案。

ADC药物的耐药机制复杂多样，

例如，TROP2的T256R错义突变、HER2的L755S突变会导致ADC无法有效结合。

内吞过程被抑制会减少ADC进入细胞的数量，影响药物释放。

溶酶体pH值升高或蛋白水解活性降低会阻碍ADC的有效降解和

payload的释放。

研究表明，ADC序贯治疗时更换靶点/抗体或更换载药的患者，交叉耐药发生率相较于相同靶点/抗体或载药的患者更低。

真实世界研究A3发现，初始ADC治疗患者的PFS为161天，而第二次ADC治疗的PFS仅为77天（P

当Ladiratuzumab vedotin（靶向LIV-1的ADC）与帕博利珠单抗联合用于一线治疗时，ORR提升至54%，且安全性可控。

Marengo Therapeutics公司开发的双T细胞激动剂invikafusp alfa与TRODELVY®联合的STARt-002试验已完成Phase 1b安全性导入期，正在向Phase 2队列扩展推进，早期观察到确认的部分缓解和肿瘤消退。

然而，随着选择的增多，如何合理排兵布阵成为临床实践中的重要问题。

基于现有证据，

考虑到Trop-2表达的稳定性较好，即便在经过多线治疗的患者中可能仍然保持较高的表达水平，所以

对于HER2 ADC治疗，考虑到肿瘤异质性较强，一旦在原发灶或新诊断时发现HER2-低或HER2+，应当及时

或者经治患者需要再评估HER2表达情况。

ADC药物的最佳用药顺序；

联合治疗策略（如ADC与免疫治疗、靶向治疗联合）；

新型ADC药物的开发（针对新靶点、新载荷）；以及预测性生物标志物的探索。

显著提升低表达区间的判读重复性和动态范围，应作为标准化组成部分。

来源：eric28846一点号