摘要：当我们谈论减肥或维持健康体重时，总会提及：“管住嘴，迈开腿”。这背后的逻辑是能量守恒：摄入的能量减去消耗的能量，剩下的便会以脂肪的形式储存起来。然而，人体这部精密机器的能量账本，远比这个简单的加减法复杂。除了运动消耗，我们身体还有一个至关重要的能量“泄洪口”—
当我们谈论减肥或维持健康体重时，总会提及：“管住嘴，迈开腿”。这背后的逻辑是能量守恒：摄入的能量减去消耗的能量，剩下的便会以脂肪的形式储存起来。然而，人体这部精密机器的能量账本，远比这个简单的加减法复杂。除了运动消耗，我们身体还有一个至关重要的能量“泄洪口”——产热(thermogenesis)，即将能量直接转化为热量散发掉。长期以来，这个领域的明星分子是线粒体(mitochondria)中的解偶联蛋白1(Uncoupling protein 1, UCP1)，它被视为棕色脂肪(brown adipose tissue, BAT)这个“燃脂组织”的核心引擎。但一个悬而未决的谜题始终困扰着代谢领域：为什么敲除了UCP1基因的小鼠，并没有像预期的那样变得极度肥胖？这暗示着，在UCP1之外，必然存在着另一套神秘的能量消耗机制。
9月17日，《Nature》的研究报道“Peroxisomal metabolism of branched fatty acids regulates energy homeostasis”，为我们揭开了这层神秘面纱。研究团队将目光从拥挤的线粒体“发电厂”移开，投向了一个常被忽视的细胞器，过氧化物酶体(peroxisome)。他们发现了一条由特殊脂肪酸驱动的、独立于UCP1的全新产热通路。这不仅完美解释了前述谜题，更可能为对抗肥胖和相关代谢疾病开辟了一条全新的道路。
想象一下，在寒冷的环境中，我们的身体为了维持体温，会不由自主地颤抖，这是一种通过肌肉收缩产热的方式。但更高效的产热方式，发生在我们的棕色脂肪组织中。这些富含线粒体的特殊脂肪，就像一个个微型供暖锅炉，持续不断地燃烧脂肪，释放热量。
UCP1的作用，就像是给这个锅炉开了一个“旁路阀”。正常情况下，线粒体燃烧燃料（如脂肪酸）产生的能量，会用来合成ATP（三磷酸腺苷），这是细胞的通用“能量货币”。而UCP1则能让这个过程“解偶联”，能量不再用来合成ATP，而是直接以热能的形式散失。这是一种高效的产热机制，对于新生儿和冬眠动物的生存至关重要。
然而，当研究人员构建了完全不表达UCP1的基因敲除小鼠时，一个意外的现象出现了。这些小鼠虽然在低温下瑟瑟发抖，体温维持能力很差，但在正常饮食下，它们的体重并未失控。这强烈暗示，身体启动了一套“补偿方案”或“B计划”。
该研究正是从这里开始深入。他们首先做了一个非常经典的实验：将正常小鼠和UCP1敲除小鼠分别饲养在舒适的恒温环境(30°C)和模拟寒冷的低温环境(4°C)中。通过分析小鼠棕色脂肪中的基因表达变化，他们试图找到在寒冷刺激下，尤其是UCP1缺席时，哪些基因会“挺身而出”。
结果令人眼前一亮。一张基因表达热图清晰地显示，在低温刺激下，两组小鼠棕色脂肪中与过氧化物酶体相关的基因活性都显著上调。过氧化物酶体是细胞内一个不起眼的“处理车间”，负责分解一些线粒体处理不了的“硬骨头”，比如极长链脂肪酸(very long-chain fatty acids)和一些结构特殊的支链脂肪酸(branched-chain fatty acids, BCFA)。
更引人注意的是，在UCP1敲除小鼠中，这种上调反应来得更为猛烈。其中，一个名为酰基辅酶A氧化酶2(acyl-CoA oxidase 2, ACOX2)的基因，其表达水平在UCP1敲除小鼠的棕色脂肪中，经寒冷刺激后出现了惊人的飙升。蛋白质层面也证实了这一点，Western Blot分析显示，寒冷使得ACOX2蛋白的含量，尤其是在UCP1敲除鼠的棕色脂肪中，急剧增加。
这个发现就像是黑暗中的一道闪电，ACOX2是过氧化物酶体中执行脂肪酸β-氧化(β-oxidation)的关键酶，这个过程同样消耗氧气，但与线粒体最大的不同在于——过氧化物酶体的β-氧化不产生ATP，其化学能主要以热的形式耗散。
一个在UCP1缺失时被代偿性地急剧激活、且其生理功能本身就伴随产热的分子，ACOX2无疑成为了解开UCP1独立产热之谜的最大嫌疑人。研究人员的直觉告诉他们，线索已经出现，接下来需要做的，就是顺藤摸瓜，揭示ACOX2背后的秘密。
锁定了关键嫌疑人ACOX2，下一个问题自然是：它在“燃烧”什么燃料？教科书上记载，ACOX2主要负责处理一种名为2-甲基支链脂肪酸的物质，这种脂肪酸在常规饮食和细胞培养基中含量稀少。研究人员推测，在活跃的棕色脂肪细胞中，ACOX2一定有更重要且来源更丰富的“客户”。
为了找到这个神秘的底物，他们采用了一种巧妙的“反向推理”策略。如果ACOX2是分解某种物质的关键酶，那么一旦让ACOX2“罢工”，这种物质就应该会在细胞内大量堆积。利用CRISPR-Cas9基因编辑技术，研究人员在体外培养的棕色脂肪细胞中敲低了ACOX2的表达。
随后，他们运用质谱技术对细胞内的脂肪酸进行了全面扫描。正如预期的那样，一类特殊的脂肪酸：单甲基支链脂肪酸(monomethyl branched-chain fatty acids, mmBCFA)的含量出现了选择性的、显著的升高。例如，iso-C15:0和iso-C17:0等mmBCFA的水平，在ACOX2被抑制的细胞中成倍增长，而其他普通的直链脂肪酸(straight chain fatty acids, StCFA)如棕榈酸(C16:0)则几乎不受影响。
这个结果极具说服力。它表明，mmBCFA正是ACOX2在棕色脂肪细胞中主要的内源性底物。这些脂肪酸的特点是在碳链的倒数第二位(iso构型)或倒数第三位(ante-iso构型)带有一个甲基侧链，它们主要由支链氨基酸(branched-chain amino acids, BCAA)，如亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸，代谢而来。
在正常细胞中，mmBCFA的稳态水平相对较低，这并非因为它们合成得少，恰恰暗示了它们正在被以极高的速率合成并被同样迅速地分解，一种高周转率(high turnover rate)的状态，这本身就是能量消耗过程的一个典型特征。
为了进一步验证ACOX2的功能，研究人员进行了“正向实验”。他们在棕色脂肪细胞中过表达ACOX2。结果与敲低实验完全相反：细胞内的mmBCFA水平显著下降。更有趣的是，当他们给这些过表达ACOX2的细胞“喂食”mmBCFA（例如iso-C17:0）时，细胞的耗氧率(oxygen consumption rate, OCR)，一个衡量细胞呼吸和能量代谢速率的关键指标，也随之大幅提升。这种耗氧率的增加，甚至在抑制了线粒体ATP合成的条件下依然存在，这有力地证明了ACOX2介导的mmBCFA氧化是一个独立于线粒体ATP合成的耗能过程。
至此，一幅清晰的图景浮现出来：ACOX2就像一个严苛的“守门人”，专门负责处理和分解mmBCFA这种特殊的燃料。这个分解过程发生在过氧化物酶体中，它消耗氧气，不产生ATP，而是直接释放热量。这套机制，完美契合了UCP1独立产热通路所需具备的所有特征。
如果说ACOX2负责“毁灭”mmBCFA以产热，那么，这些mmBCFA又是如何被“创造”出来的呢？能量消耗的另一面必然是能量的投入。研究人员将目光转向了脂肪酸的合成。
细胞内合成脂肪酸的总工程师是脂肪酸合酶(fatty acid synthase, FASN)。令人惊讶的是，数据显示，在寒冷刺激下，不仅ACOX2的表达上调，FASN的表达也同样显著增加。无论是在小鼠的棕色脂肪(BAT)还是可诱导产热的白色脂肪(iWAT)中，低温都驱动了FASN基因和蛋白水平的提升。
这是一个看似矛盾的现象。细胞为什么要同时加速一种分子的合成（由FASN驱动）和分解（由ACOX2驱动）？这就像是一边踩油门，一边踩刹车，从能量储存的角度看，这无疑是一种巨大的浪费。然而，在生物学中，看似“浪费”的循环，往往服务于更高级的目标。这种同时进行合成与分解的代谢途径，被称为“无效循环”(futile cycle)。但对于产热而言，它一点也不“无效”，反而极其高效。
让我们来算一笔能量账：
1. 合成（创造）：FASN利用来自葡萄糖和支链氨基酸的原料，合成一分子mmBCFA。这个过程极其耗能，需要消耗大量的ATP和NADPH（另一种形式的能量载体）。
2. 分解（毁灭）：合成的mmBCFA被ACOX2在过氧化物酶体中氧化分解。这个过程不产生ATP，而是将储存在mmBCFA化学键中的能量以热能形式释放。
两者结合，就构成了一个将ATP化学能高效转化为热能的循环。身体通过这个循环，主动地“烧掉”ATP来为自己供暖。
为了证实这个循环真实存在且在空间上协同，研究人员进一步探究了FASN在细胞内的定位。通常认为FASN主要存在于细胞质中。然而，通过免疫荧光染色，他们观察到了一个惊人的现象：当棕色脂肪细胞受到去甲肾上腺素(norepinephrine)刺激后，大量的FASN蛋白会移动到过氧化物酶体的周围，并与过氧化物酶体的标志物PMP70出现显著的共定位(colocalization)。换句话说，在产热需求下，“制造工厂”（FASN）主动搬到了“焚化炉”（以ACOX2为核心的过氧化物酶体）的旁边。这种空间上的紧密偶联，为这个“产热循环”的快速高效运作提供了物理基础。
为了验证这个循环的生理意义，研究人员在棕色脂肪中特异性地敲除了FASN。结果，这些小鼠的耐寒能力显著下降，在4°C环境中体温迅速降低。同时，它们响应产热刺激时的能量消耗也远低于正常小鼠。这表明，mmBCFA的合成步骤，是这条产热通路不可或缺的一环。
这个发现是该研究的核心。它揭示了一个前所未见的、由FASN的合成作用与ACOX2的分解作用在过氧化物酶体上构成的底物循环(substrate cycle)。这个循环以消耗ATP为代价，驱动了持续的热量产生，是独立于UCP1的全新产热引擎。
体外细胞实验和生化分析已经为我们勾勒出了这条新通路的轮廓。但是，它在整个生命体层面，对能量平衡和代谢健康究竟有多大影响？为了回答这个问题，研究人员构建了一系列经过基因改造的小鼠模型，从整体动物水平上验证这条通路的重要性。
首先是“功能丧失”模型。他们培育了在全身脂肪组织中特异性敲除ACOX2基因的小鼠(ACOX2-AKO)。这些小鼠在常温下看起来与正常小鼠无异，但一旦面临挑战，它们的缺陷便暴露无遗。在低温(4°C)环境中，ACOX2-AKO小鼠的体温在短短几小时内就持续下降，显示出严重的冷不耐受(cold intolerance)。这直接证明ACOX2对于适应性产热至关重要。
更重要的是，当这些小鼠被喂食高脂肪饮食(high-fat diet, HFD)时，它们比正常小鼠增长了更多的体重和脂肪量。经过数周的喂养，ACOX2-AKO小鼠变得更加肥胖，并伴有明显的糖耐量受损和胰岛素抵抗，这是2型糖尿病的前兆。这表明，ACOX2通路不仅在寒冷时负责“应急供暖”，在能量过剩时，它同样是消耗多余卡路里、维持代谢健康的关键“泄压阀”。
接下来是“功能增强”模型。研究人员反其道而行之，培育了在脂肪组织中特异性过表达ACOX2的小鼠(ACOX2Adipo-OE)。这些小鼠展现出了令人羡慕的“易瘦体质”。在面对寒冷时，它们的体温维持得比正常小鼠更好，显示出超强的耐寒能力。当被喂食同样的高脂肪饮食时，ACOX2过表达小鼠的体重增长明显减缓，脂肪堆积更少，并且完全抵抗了由高脂饮食诱导的肥胖和胰岛素抵抗。它们就像是拥有了一个“超级燃脂引擎”，能够更有效地将食物中的能量转化为热量散发出去。
然而，真正让这项研究迈向巅峰的，是下面这个堪称“终极对决”的实验。研究人员将ACOX2过表达小鼠与之前提到的UCP1敲除小鼠进行杂交，创造出了一种同时缺失UCP1但又过表达ACOX2的“双重改造”小鼠。
我们知道，单纯的UCP1敲除小鼠是极度怕冷的“林黛玉”，在4°C环境中撑不过3个小时就会进入体温过低的昏睡状态(torpor)。然而，奇迹发生了。当ACOX2的表达在这些没有UCP1的小鼠体内被人为提升后，它们竟然在很大程度上重获了抵御寒冷的能力！在长达数小时的低温测试中，它们的体温虽然也有所下降，但始终维持在远高于单纯UCP1敲除鼠的水平，展现出显著的耐寒性。
不仅如此，在30°C的恒温环境下，高脂饮食会让UCP1敲除鼠变得非常肥胖。然而，ACOX2的过表达同样逆转了这一局面，使得这些“双重改造”小鼠的体重和脂肪含量都显著低于它们的UCP1敲除同伴，几乎恢复到正常水平。
这个实验的结果提供了强有力的证据。它表明，由ACOX2驱动的过氧化物酶体产热通路，是一条强大且完全独立于UCP1的产热途径。它不仅存在，而且其效能足以在UCP1完全缺席的情况下，显著改善机体的产热能力和能量代谢。身体的“B计划”，不仅真实存在，而且威力惊人。
至此，所有的证据，从耗氧率到全身能量消耗，再到体温变化，都间接地指向了同一个结论：ACOX2介导的mmBCFA氧化在过氧化物酶体中产生热量。但科学的魅力在于追求极致的严谨，能否有更直接的证据，让我们“亲眼看到”热量的产生？
为了实现这个大胆的想法，研究人员开发了一种名为Pexo-TEMP的巧妙工具。这是一种基因编码的、能被精确定位到过氧化物酶体内部的荧光温度传感器。它由两种对温度敏感度不同的荧光蛋白(Sirius和mT-Sapphire)构成。通过检测两者荧光强度的比值，就可以精确地计算出传感器所在微环境的温度变化。这相当于给小小的过氧化物酶体，安装了一个纳米级的“温度计”。
实验开始了。研究人员将Pexo-TEMP导入到棕色脂肪细胞中，并同时让一部分细胞过表达ACOX2。在显微镜下，他们可以清晰地看到代表过氧化物酶体的绿色荧光。接着，他们向培养基中加入了mmBCFA(iso-C17:0)。
结果令人振奋。在那些过表达了ACOX2的细胞中，加入mmBCFA后，Pexo-TEMP传感器的荧光比值迅速上升，计算出的温度也随之升高。这表明，过氧化物酶体内部真的变热了！作为对照，加入普通的直链脂肪酸棕榈酸(C16:0)，或者在没有过表达ACOX2的细胞中加入mmBCFA，都不能引起明显的温度变化。
“眼见为实”，这个实验为ACOX2驱动的过氧化物酶体产热提供了最直观、最根本的证据。热量，确实产生于这个被长期忽视的细胞器中，由特定的酶和特定的底物共同点燃。
此外，研究人员还考虑到了一个潜在的风险。过氧化物酶体的β-氧化会产生副产物：过氧化氢(H₂O₂)，这是一种活性氧(ROS)，过量积累会对细胞造成氧化损伤。然而，机体的调节机制总是那么周全。他们发现，激活这条产热通路的同时，细胞也会上调过氧化物酶体内的关键抗氧化酶，过氧化氢酶(catalase, CAT)的表达。过氧化氢酶能迅速将过氧化氢分解为无害的水和氧气。这套“自带灭火器”的安全系统，确保了产热过程在高效进行的同时，不会对细胞造成伤害。
这项发表于《自然》的研究，如同一块投入平静湖面的巨石，在代谢领域激起了巨大的涟漪。它系统地、层层递进地为我们揭示了一个全新的、独立于UCP1的能量消耗机制。
让我们再次回顾这个巧妙的生物学设计：
1. 信号启动：当身体需要产热或消耗多余能量时（如遇寒冷或能量过剩），信号会传导至脂肪细胞。
2. 双引擎激活：信号同时激活了脂肪酸合酶FASN和过氧化物酶体氧化酶ACOX2。
3. 循环建立：FASN迁移至过氧化物酶体，利用支链氨基酸代谢物为原料，消耗ATP，合成mmBCFA。
4. 产热释放：新合成的mmBCFA随即被邻近的ACOX2氧化分解，这个过程不产生ATP，而是直接释放热量。
5. 能量再平衡：整个循环导致细胞内ATP水平下降，这会激活能量感受器AMPK(AMP-activated protein kinase)，进而促进线粒体加足马力生产ATP，为这个“烧钱”的产热循环提供持续的动力。
这是一个将过氧化物酶体与线粒体功能巧妙连接、自我维持的能量耗散系统。它不仅完美解释了为何UCP1缺失的小鼠并非极度肥胖，更重要的是，它为我们理解能量代谢调控提供了一个全新的维度。
这项研究的意义远不止于基础科学的探索。我们血液中支链氨基酸(BCAA)水平的升高，与肥胖、胰岛素抵抗和2型糖尿病等代谢性疾病密切相关，但其背后的确切机制一直不完全清楚。这项工作提供了一种全新的解释：BCAA代谢紊乱可能影响了其下游产物mmBCFA的合成，进而削弱了这条重要的能量消耗通路，导致能量更容易储存而非耗散。
这为我们未来的干预策略提供了无限的想象空间。我们是否可以开发特异性激活ACOX2的小分子药物，来安全地提升人体的基础代谢率？或者，我们是否可以通过膳食补充特定的mmBCFA（牛奶和乳制品中天然含有这类脂肪酸），来“喂养”这条产热通路，帮助更有效地管理体重？
当然，从基础研究到临床应用，还有很长的路要走。但毫无疑问，该研究为我们绘制了一幅全新的代谢地图。在这幅地图上，小小的过氧化物酶体不再是一个配角，而是摇身一变，成为了能量舞台上与线粒体并驾齐驱的关键角色。在探索生命奥秘的旅程中，那些未被充分照亮的角落，或许正隐藏着改写游戏规则的答案。而关于如何科学地“燃烧”我们的卡路里，我们才刚刚掀开了新篇章的序幕。
参考文献
Liu X, He A, Lu D, Hu D, Tan M, Abere A, Goodarzi P, Ahmad B, Kleiboeker B, Finck BN, Zayed M, Funai K, Brestoff JR, Javaheri A, Weisensee P, Mittendorfer B, Hsu FF, Van Veldhoven PP, Razani B, Semenkovich CF, Lodhi IJ. Peroxisomal metabolism of branched fatty acids regulates energy homeostasis. Nature. 2025 Sep 17. doi: 10.1038/s41586-025-09517-7. Epub ahead of print. PMID: 40963015.
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来源：生物探索一点号1
