邱录贵教授：整合医学视域下的多发性骨髓瘤诊疗瓶颈突破与CAR-T

摘要：山城巍峨，两江交汇，沐整合医学之新风；雾都梦幻，桥都璀璨，聚西南抗癌之精英。2025年4月11日-13日，2025 CACA西南整合肿瘤学大会在美丽山城重庆隆重举行。此次大会由中国抗癌协会主办，中国整合医学发展战略研究院、世界整合肿瘤学协会(WAIO)共同主办

山城巍峨，两江交汇，沐整合医学之新风；雾都梦幻，桥都璀璨，聚西南抗癌之精英。2025年4月11日-13日，2025 CACA西南整合肿瘤学大会在美丽山城重庆隆重举行。此次大会由中国抗癌协会主办，中国整合医学发展战略研究院、世界整合肿瘤学协会(WAIO)共同主办，重庆市肿瘤医院承办，并得到多方鼎力支持与共同承办。“肿瘤防治，赢在整合”，本届大会秉承整合医学理念，以“局部精准施策，整体和谐共治”为主题，汇聚西南乃至全国的抗癌智慧与力量。会议期间，《肿瘤瞭望-血液时讯》特邀中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）邱录贵教授，系统阐述多发性骨髓瘤领域亟待突破的治疗瓶颈、CAR-T创新及整合医学实践价值，为临床工作者提供前沿学术见解与创新思路。

《肿瘤瞭望-血液时讯》：从基础研究到临床应用，您认为当前多发性骨髓瘤领域最需要突破的瓶颈是什么？在传统治疗与新型疗法结合方面有哪些创新模式值得推广？

邱录贵教授：多发性骨髓瘤是一种具有高度复杂性和异质性的血液系统恶性肿瘤。经过数十年的深入研究，尤其是近年来几类新型药物的广泛临床应用，结合造血干细胞移植，患者的生存期得到了显著延长。目前，对于标危的多发性骨髓瘤患者，采用以VRd（硼替佐米、来那度胺、地塞米松）为基础的标准治疗方案，或者在此基础上联合CD38单克隆抗体的四药联合治疗方案，其中位生存期可超过10年。然而，尽管患者生存期有所延长，但该疾病目前仍无法治愈，这构成了当前治疗的一大瓶颈——患者虽能长期生存，但需持续面对疾病带来的身体和心理负担，对患者个人、家庭以及社会都造成了沉重的负担，成为亟待解决的关键问题。

多发性骨髓瘤难以治愈且易复发的原因，与其生物学本质密切相关。从现有研究来看，其内因在于多发性骨髓瘤肿瘤细胞遗传的高度不稳定性，导致克隆异质性以及在疾病发生发展过程中的克隆演变，使得肿瘤细胞不断发生变化，从而产生内源性耐药。与此同时，骨髓微环境作为疾病发生发展的重要外在因素，在疾病进程中逐渐演化为免疫抑制状态，形成促进肿瘤生存的"土壤"。抗肿瘤治疗虽可暂时降低肿瘤负荷，但微环境中异常的细胞间相互作用及免疫逃逸机制未被纠正，导致治疗残留病灶无法被免疫系统有效清除，最终成为疾病复发的根源。这种内在和外在因素的不断演化，构成了多发性骨髓瘤难以治愈的根源。

基于上述机制，突破现有治疗瓶颈的关键在于系统性解析骨髓瘤细胞与微环境的相互作用及其促进疾病发生发展的分子机制。未来研究方向应聚焦于开发同时靶向肿瘤细胞核心通路和微环境异常状态的新型治疗策略，通过阻断肿瘤-微环境双向促癌机制，逆转免疫抑制微环境，重建机体对肿瘤细胞的免疫监视功能，从而为根治多发性骨髓瘤提供理论支持和实践路径。

《肿瘤瞭望-血液时讯》：CAR-T疗法在复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）患者中显示出良好的疗效，尽管如此，仍有许多挑战亟待克服。您团队在CAR-T研究中有哪些最新发现？

邱录贵教授：近年来，我们团队在多发性骨髓瘤CAR-T细胞治疗领域持续深耕并取得了系列进展。作为牵头单位，我们率先推动了中国首个靶向BCMA的CAR-T细胞治疗产品——伊基奥仑赛的上市进程，为复发难治性多发性骨髓瘤患者提供了突破性治疗选择，为末线治疗失败患者提供了深度缓解及长期生存的新选择。

基于肿瘤微环境调控的生物学机制探索，我们团队通过高通量生物信息学分析与功能验证，创新性地发现了白细胞免疫球蛋白样受体B4（LILRB4）在多发性骨髓瘤中的独特表达特征。研究显示，LILRB4在高侵袭性及耐药肿瘤细胞亚群中呈现显著高表达，且与髓系免疫抑制细胞（MDSCs）介导的免疫逃逸机制密切相关。基于此，团队构建了针对LILRB4的合成T细胞受体和抗原受体-T细胞（LILRB4 STAR-T细胞），其双重作用机制可通过直接杀伤耐药肿瘤细胞，同时抑制髓系免疫抑制细胞功能，重塑骨髓免疫微环境，增强T细胞与NK细胞的抗肿瘤活性。初步研究已证实该靶点具备良好的安全性和潜在疗效，相关临床试验正在有序推进。

为拓展CAR-T细胞治疗的应用边界，我们还系统开展了治疗线数前移的临床探索。例如，作为主要研究者牵头开展伊基奥仑赛在复发/难治性多发性骨髓瘤二/三线治疗的临床试验；同时启动了多项研究者发起的临床试验（IIT），覆盖超高危年轻初诊患者、老年高危群体以及浆细胞白血病等不同患者群体；将CAR-T细胞治疗与自体造血干细胞移植（ASCT）序贯联合，通过"双重清除"策略最大限度控制肿瘤负荷，初步探索其在超高危患者中的潜在治愈可能性。这些研究探索有望为优化治疗时机、拓展适应证范围提供高质量临床证据，并为攻克多发性骨髓瘤这一难治性血液肿瘤提供创新性治疗范式。

《肿瘤瞭望-血液时讯》：随着多发性骨髓瘤患者生存期延长，以“整合医学”理念为核心的医疗管理变得愈发重要。您如何看待“整合医学”在患者全程管理中的作用和价值？

邱录贵教授：医学的本质是整合性科学，尤其在现代精准医学时代，疾病诊疗已从单一治疗干预转向多维度综合管理模式。以多发性骨髓瘤（MM）为代表的血液系统肿瘤，其诊疗全程充分体现了整合医学的核心理念。随着组学技术的飞速发展，当前血液系统肿瘤的诊断已进入"综合血液病理诊断"时代，通过融合细胞形态学、组织病理学、免疫表型分析、遗传学异常及基因组学数据，实现对疾病的精准诊断和预后分层，为后续个体化治疗奠定基础。

在治疗层面，多发性骨髓瘤作为生存期较长的“慢性疾病”，其管理范畴已超越血液科或肿瘤科的单学科边界，而应贯彻全程化、多学科协作原则，整合血液病学、护理学、影像医学、感染学、心理学及姑息医学等多学科力量，构建覆盖疾病全程的诊疗网络。例如，在疗效评估阶段需联合常规检查与微小残留病（MRD）监测和影像学检查；在治疗决策中需平衡器官保护与肿瘤控制，通过体能状态评估、老年综合评估等工具量化患者耐受性；在支持治疗方面需同步开展心理干预、患者教育及感染管理，形成以患者为中心的全方位支持体系。

预后评估同样遵循整体观念，逐渐从单纯关注肿瘤临床和生物学特征转向综合考量患者因素与社会经济学变量。传统预后模型虽强调遗传学异常、疾病分期等肿瘤因素，但现代评估体系更注重同步考量患者年龄、体能状态、合并症及社会支持的整合分析。以年龄为例，高龄患者因器官储备功能下降、治疗耐受性差，即便肿瘤生物学特征相同，其预后亦显著劣于年轻患者。美国哈佛大学医学院丹娜法伯癌症研究院的一项关于美国退伍军人医疗体系的真实世界研究进一步证实，接受均等化医疗保障的非裔患者，其生存结局反而优于普通医保人群，凸显医疗可及性对预后的影响权重。

综上，整合医学的核心价值在于通过跨学科协作与个体化权衡，构建最适合患者的治疗方案。正如樊代明院士提出的"防筛诊治康，评扶控护生"十字方针所示，现代医学已超越单纯疾病对抗模式，转而关注患者全生命周期的健康管理。在多发性骨髓瘤领域，这种整体观念指导下的诊疗实践，不仅提升了疾病控制率，更显著改善了患者的生活质量和长期生存获益，充分诠释了医学人文关怀与科学技术融合的终极目标。