陈占红教授：新型ADC拓展乳腺癌抗HER2治疗边界改写临床实践范式

摘要：传统定义的HER2阴性乳腺癌中，包含了相当比例的HER2低表达肿瘤。新型抗体偶联药物（ADC）德曲妥珠单抗（T-DXd）打破了传统抗HER2治疗的“二元化”格局，使得众多以往治疗选择十分有限的HER2低表达乳腺癌患者获得新生。在近日举行的2025年CSCO大会

编者按：传统定义的HER2阴性乳腺癌中，包含了相当比例的HER2低表达肿瘤。新型抗体偶联药物（ADC）德曲妥珠单抗（T-DXd）打破了传统抗HER2治疗的“二元化”格局，使得众多以往治疗选择十分有限的HER2低表达乳腺癌患者获得新生。在近日举行的2025年CSCO大会上，《肿瘤瞭望》特邀浙江省肿瘤医院陈占红教授，深入解析T-DXd这一革命性药物如何通过DB-04研究重塑抗HER2治疗格局。随着T-DXd纳入医保后大大提高治疗可及性，以及HER2低表达病理诊断水平的提升，T-DXd有望进一步惠及更多乳腺癌患者，很好地诠释CSCO年会“规范诊疗，创新引领”的主题，为中国及全球构筑坚实的乳腺癌防线。

《肿瘤瞭望》：DB-04研究的成功，不仅仅是提供了一种新型药物；从更宏观的视角看，您认为这项研究对整个乳腺癌领域的治疗理念和临床实践范式带来了哪些根本性的改变？

陈占红教授：乳腺癌是威胁全球女性健康的首位恶性肿瘤，抗HER2治疗已成为乳腺癌的重要治疗手段之一。T-DXd是依托DXd-ADC平台研发的第一款新型ADC药物，优化的结构设计和创新作用机制使其发挥了更强效的抗肿瘤作用。T-DXd具备ADC药物的基本特性，兼具传统化疗药物的细胞毒性以及靶向治疗药物的肿瘤特异性，能够更精准地与肿瘤细胞相结合，扩大治疗窗，对肿瘤细胞产生更强杀伤作用。

从机制层面来看，T-DXd由靶向HER2的单克隆抗体（与曲妥珠单抗具有相同氨基酸序列）、高活性拓扑异构酶Ⅰ抑制剂载荷DXd，通过可裂解的连接子偶联而成。DXd的抗肿瘤活性是SN38（伊立替康活性代谢产物）的10倍，为传统化疗药物的1000倍，且与乳腺癌常用化疗药物，以及其他抗微管类载药的HER2 ADC作用机制不同，能有效避免交叉耐药。基于四肽的连接子有效降低了整体ADC药物的疏水性，使得T-DXd即使携带约8个载药（即药物抗体比DAR约为8）也能保持稳定性，从而不影响代谢速率，突破了部分传统ADC药物DAR为2-4的限制。不仅如此，基于连接子可裂解、DAR高达8、DXd的膜通透性，T-DXd可发挥强效旁观者效应，能穿透细胞膜进入邻近的肿瘤细胞，不仅能进一步增强疗效，还使其抗肿瘤作用不局限于HER2高表达的肿瘤，对HER2低表达及HER2异质性肿瘤依旧有效。

目前，DB-09研究[1]已经打破抗HER2治疗“二元化”的传统格局，将获益人群从HER2阳性拓展到HER2低表达，是乳腺癌治疗史上的又一次革命性突破。且随着循证医学证据的不断积累，T-DXd的临床地位也逐步提升。新版的《中国抗癌协会乳腺癌专业委员会（CBCS）及中华医学会肿瘤学分会乳腺肿瘤学组（CSOBO）乳腺癌诊治指南与规范-精要版》《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南》等权威指南[2-3]，已将T-DXd作为HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗的首选方案；并且作为CDK4/6i经治的HR+/HER2低表达晚期乳腺癌患者的治疗首选。

在T-DXd带来临床实践范式的转变过程中，病理诊断是诊疗决策的关键环节之一，病理科的角色从传统的提供诊断依据，前置为临床治疗路径的“守门人”，凸显了病理诊断的临床价值和重要性，并要求临床与病理的沟通协作达到前所未有的紧密程度。

此外，T-DXd为广大乳腺癌患者带来了新的治疗希望，使大约占乳腺癌人群一半的HER2低表达患者，从一个缺乏靶向治疗选项的“HER2阴性”患者群体，转变为拥有高效新型靶向治疗的全新分类群体。

《肿瘤瞭望》：随着治疗选择的丰富，临床决策时需要考虑药物的排兵布阵。在HR+/HER2低表达晚期乳腺癌的治疗序列中，您认为我们应该基于哪些关键原则来为患者制定个性化的治疗策略？

陈占红教授：首先，我们需要考虑循证医学证据的等级，临床决策需基于高级别的循证医学证据。目前针对HER2低表达人群，已有基于III期临床研究确立的标准治疗方案，这应该是决策的核心依据。

再者，需要深入了解不同药物作用机制的差异，并评估患者既往治疗的应答情况和耐药特征。选择作用机制新颖、与既往治疗无交叉耐药的药物，可能为患者带来更大的获益机会。与此同时，充分考虑患者的个体因素，包括HER2表达水平、肿瘤负荷、既往治疗线数和反应、器官功能状态、合并症、药物可及性及医保政策等因素，制定最适合个体患者的治疗策略。

谈及药物可及性，令人欣喜的是2024年11月，中国国家医疗保障局公布了《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2024年）》。此次更新中，T-Dxd被纳入医保范围，可报销的适应症包括：既往接受过一种或一种以上抗 HER2 药物治疗的不可切除或转移性 HER2阳性成人乳腺癌患者；既往在转移性疾病阶段接受过至少一种系统治疗的，或在辅助化疗期间或完成辅助化疗之后6个月内复发的，不可切除或转移性HER2低表达成人乳腺癌患者。此次更新已于2025年1月1日起正式执行，不仅为医生和患者提供更多的治疗选择，而且能够助力患者延长生存期和提高生活质量，大大减轻经济负担，使更多乳腺癌患者负担得起先进的治疗手段，切实地造福广大患者。

在临床实践中，有非常多关于T-DXd带给患者“生存转机”的案例。我曾遇到一位按照三阴性乳腺癌诊断，接受免疫联合化疗一线治疗失败后，患者面临“无药可用”的窘境，在病理诊断显示存在HER2低表达后接受T-DXd治疗，2个周期即达到肿瘤显著缩小。T-DXd使患者重获新生，而且在医保政策的支持下大大减轻了治疗负担，能够真真切切地让创新治疗惠及患者。

《肿瘤瞭望》：展望未来，HER2 ADC类药物有覆盖全阶段乳腺癌治疗的布局。您认为未来这一领域的研究重点应如何规划，才能进一步深化我们对这类药物的理解并优化临床应用？

陈占红教授：临床中，传统定义HER2阴性的乳腺癌患者中，约60%以上存在HER2低表达（免疫组织化学[IHC] 1+或IHC 2+且原位杂交[ISH]阴性）[4]，存在大量未满足临床需求。因此，需要为患者探索更多延长生存的治疗方案。其中，基于T-DXd的联合治疗是未来的重要探索方向，包括联合内分泌治疗、CDK4/6抑制剂、PI3K/AKT/mTOR通路抑制剂、免疫检查点抑制剂等，以进一步提高疗效，克服或延缓耐药发生。

再者，基于晚期治疗的出色疗效反应，将T-DXd用于HER2低表达早期乳腺癌的新辅助或辅助治疗，以追求更高的病理完全缓解（pCR）率或降低复发风险，也是极具潜力的研究方向。此外，我们需要深入理解耐药机制及发现新型生物标志物（如HER2突变、特定基因签名等），以更精准地筛选优势人群和避免无效治疗。

对于当前的临床实践而言，随着HER2“超低表达”概念的引入，如何提高病理诊断的准确性和一致性变得尤为重要。未来需要推动更精细化的HER2病理检测报告（如对IHC 0伴细胞膜染色的情况进行注释），以及探索新技术（如人工智能辅助诊断）的应用。

▌参考文献：

[1]Modi S, Jacot W, Yamashita T, et al. Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Low Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2022;387(1):9-20. doi:10.1056/NEJMoa2203690

[2]中国抗癌协会乳腺癌专业委员会（CBCS）&中华医学会肿瘤学分会乳腺肿瘤学组（CSOBO）.《乳腺癌诊治指南与规范精要本（2025年版精要本）》.第十六届上海市乳腺癌专业研讨会暨上海市抗癌协会乳腺癌专业委员会年会

[3]中国临床肿瘤学会（CSCO）指南工作委员会.《CSCO乳腺癌诊疗指南（2025）》.人民卫生出版社,2025年4月.

[4] Viale G, et al. Retrospective study to estimate the prevalence of HER2-low breast cancer (BC) and describe its clinicopathological characteristics. 2022 ASCO 1087.