鄢谢桥教授：ST-1898片在晚期肾细胞癌患者中的有效性和安全性

摘要：近年来，肾细胞癌的靶向治疗不断取得新突破，多靶点TKI药物研发成为热点。在第28届全国临床肿瘤学大会（CSCO）上，北京大学肿瘤医院/北京高博医院鄢谢桥教授报告了ST-1898片在晚期肾细胞癌患者中的Ib/II期临床研究结果，显示出良好的有效性和安全性。《肿瘤

编者按：近年来，肾细胞癌的靶向治疗不断取得新突破，多靶点TKI药物研发成为热点。在第28届全国临床肿瘤学大会（CSCO）上，北京大学肿瘤医院/北京高博医院鄢谢桥教授报告了ST-1898片在晚期肾细胞癌患者中的Ib/II期临床研究结果，显示出良好的有效性和安全性。《肿瘤瞭望》特邀鄢谢桥教授就该研究的核心成果及其临床意义进行深入解读。

《肿瘤瞭望》：ST-1898是一个多靶点TKI。在肾癌领域，其靶点设计（如c-MET, AXL, VEGFR2等）是针对当前TKI治疗（如舒尼替尼、卡博替尼）的哪些局限性（如耐药、毒性谱）而优化的？其理论上可能带来哪些差异化优势？

鄢谢桥教授：这个问题非常好。目前国内确实缺乏新型TKI药物，我们在晚期肾癌的后线甚至一线治疗手段仍较为有限。相比之下，国外已批准卡博替尼、仑伐替尼等多靶点药物，这曾令我们非常羡慕。因此，ST-1898的研发令人振奋，我们现在也拥有了自主研发的新型TKI药物。

ST-1898是通过AI药物设计技术平台（SigmaHit®）开发的全新多靶点TKI，具有三大优势。第一，其靶点覆盖广泛，不仅包括传统的PDGFR、VEGFR，还涵盖耐药相关靶点如AXL和c-MET，以及肿瘤细胞生存依赖的c-KIT和TRK等靶点。第二，靶点抑制活性均衡。该药物对各靶点的IC50值集中在0.4–15 nM的较窄区间；而同类药物如卡博替尼的IC50范围较宽，为2–300 nM。这种均衡性有助于多个靶点协同发挥作用。第三，抑制效力更强。卡博替尼的IC50值约为ST-1898的7–20倍，说明ST-1898在分子水平上具有更强的抑制能力。

以AXL靶点为例，该靶点常在抗血管生成治疗后发生耐药时被激活。目前针对AXL的策略主要包括三类：一是使用单克隆抗体，但可能存在旁路代偿激活；二是应用GAS6配体抑制剂如贝拉普利；三是使用作用于AXL的TKI，如卡博替尼，但其疗效有限。ST-1898因强效抑制AXL，有望与GAS6配体联合应用，为克服耐药提供新方向。

《肿瘤瞭望》：能否分享一下ST-1898在晚期肾癌患者中Ib/II期研究显示的初步有效性和安全性数据？其疗效信号（如ORR, PFS）和不良反应谱与现有的标准TKI治疗相比，展现出哪些异同点？

鄢谢桥教授：ST-1898目前已显示出不错的疗效信号。其客观缓解率（ORR）达到10%–20%，疾病控制率（DCR）较高，超过87.5%，中位无进展生存期（PFS）达到6个月以上。这些数据与当前HIF-2α抑制剂及第二代TKI药物的疗效大致相当，但由于非头对头比较，仍需谨慎解读。

我举几个典型病例。第一例患者既往接受过九线治疗，包括舒尼替尼、培唑帕尼、安罗替尼，以及在国外使用的仑伐替尼、卡博替尼，在第十线使用ST-1898时仍观察到明显疗效。第二例是在25例靶免治疗失败后的患者中，使用ST-1898作为二线治疗，仅1例发生疾病进展，其余24例均维持稳定。第三例是8例非透明细胞肾癌患者，其中2例达到客观缓解，6例疾病稳定，无1例进展。这说明ST-1898凭借其多靶点作用，可能覆盖更广泛的人群，尤其对多线治疗失败或特殊病理类型患者仍具潜力，这为后续研究指明了方向。

《肿瘤瞭望》：肾癌治疗已进入“免疫联合”时代。基于ST-1898的作用机制和现有数据，您认为它未来最有可能的开发路径是什么？是作为晚期后线治疗的单一选择，还是有望与免疫治疗联合，挑战一线治疗格局？

鄢谢桥教授：ST-1898具有丰富且强效的作用靶点，因此其应用场景非常广泛。在后线治疗中，例如针对AXL和c-MET等介导血管靶向治疗耐药的旁路激活靶点，ST-1898单药或与GAS6配体抑制剂联合使用，显示出较好的应用前景。在一线治疗方面，该药物是否可延长疗效持续时间，也值得进一步探索。此外，ST-1898与免疫治疗、HIF-2α抑制剂或mTOR抑制剂的联合，同样具有广阔潜力。

除了传统治疗模式之外，ST-1898还可与更多新型治疗策略相结合。例如，目前在北京高博医院开展的多项临床研究中，包括ADC药物、细胞治疗和核素治疗等正在快速发展。ST-1898作为一种强效抗血管生成TKI，基于肾癌以血管生成为主导的机制，与这些新药联合应用有望拓展其治疗领域，不仅用于前、后线治疗，甚至可能在围手术期治疗中发挥重要价值。