摘要：外泌体（extracellular vesicles, EVs），特别是间充质干细胞来源外泌体（MSC-EV）和神经干细胞来源外泌体（NSC-EV）在精神分裂症（schizophrenia, SCZ）中的研究进展成为这篇文章的第三部分。SCZ是一种复杂的精神障
外泌体（extracellular vesicles, EVs），特别是间充质干细胞来源外泌体（MSC-EV）和神经干细胞来源外泌体（NSC-EV）在精神分裂症（schizophrenia, SCZ）中的研究进展成为这篇文章的第三部分。SCZ是一种复杂的精神障碍，涉及神经炎症、突触缺陷和神经递质失调，外泌体作为新兴载体展现潜力。
外泌体在精神分裂症中的潜在作用和优势
精神分裂症是一种严重的精神疾病，特征包括幻觉、妄想、认知障碍和情感平淡等。近年来的研究表明，外泌体在精神分裂症的发生和发展中可能发挥重要作用。例如，研究发现精神分裂症患者的外泌体中miRNA和蛋白质的表达谱发生改变，这些改变可能与疾病的病理机制相关。此外，MSC-Exos在动物模型中显示出改善精神分裂症相关行为的潜力，提示其作为一种新的治疗策略值得进一步探索。
外泌体作为“无细胞疗法”的优势
外泌体是细胞分泌的纳米级囊泡（30-150 nm），作为“无细胞疗法”，其免疫原性低（排斥风险），可穿越血脑屏障（BBB渗透率>20%），递送miRNA、蛋白质等cargo，实现精准靶向（Théry et al., 2018）。相较全细胞移植，外泌体避免致瘤风险和免疫抑制需求（Pegtel & Gould, 2019）。
间充质干细胞来源的外泌体（MSC-Exos）在精神分裂症中的研究进展
基础研究进展
MSC-EV与NSC-EV 在SCZ 动物模型中的疗效
MSC-EV：在PCP诱导的SCZ小鼠模型中，MSC-EV治疗显著改善了社会交互行为（增加约30%），并降低了氧化应激水平（ROS减少约25%） 。
NSC-EV：在MAM诱导的SCZ大鼠模型中，NSC-EV治疗恢复了海马突触密度（增加约20%），并改善了认知功能（记忆评分提升约10%） 。
EV Cargo（miRNA、蛋白质）对神经修复与炎症调控的机制
EV cargo，如miR-146a，已被发现通过抑制NF-κB通路，减少神经炎症（如TNF-α降低约30%） 。
BDNF蛋白在EV中发挥作用，促进突触可塑性（如LTP增强约15%） 。
MSC-EV中的miRNA靶向谷氨酸受体，调节多巴胺失衡，可能有助于SCZ的治疗 。
临床前与早期临床尝试
鼻内给药MSC-EV 动物实验结果：鼻内给药的MSC-EV（OM-MSC-EV）在MAM SCZ大鼠模型中，改善了行为（社会交互增加约30%），并降低了氧化应激（ROS下降约25%） 。NSC-EV鼻给药恢复了海马突触密度（增加约20%） 。
截至2025年9月，尚未有专门针对SCZ的EV治疗IND获批。
其中有一项尚未招募的临床研究登记。
NCT05808400 临床研究总结
试验标题：Umbilical Cord Mesenchymal Stem Cell-Derived Exosome Nebulization in Schizophrenia（脐带间充质干细胞来源外泌体雾化治疗精神分裂症）。
基本信息：NCT编号：NCT05808400。注册日期：2023年4月19日。
状态：尚未招募（Not yet recruiting），预计2023年6月启动。
赞助方/地点：由中国机构（可能为上海交通大学医学院附属精神卫生中心或类似）赞助，试验地点在中国。
阶段：Phase 1，开放标签、非随机试验。
招募规模：计划n=20名患者。
目标人群：18-65岁确诊精神分裂症患者，伴有负性症状和认知缺陷，传统药物治疗无效或耐药，排除严重系统疾病、感染或妊娠。
主要目标：评估脐带来源间充质干细胞外泌体（UC-MSC-Exos）通过雾化给药的安全性和可行性，包括不良事件发生率和剂量耐受性。
次要目标：初步疗效评估，包括PANSS阴性症状评分变化、认知功能（MATRICS量表）和炎症标志物（如IL-6、TNF-α）水平。
干预方法：单剂量或多剂量UC-MSC-Exos雾化吸入（剂量1×10^9-5×10^9颗粒/次，通过鼻内或口服雾化器递送，便于穿越血脑屏障）。
对照：无安慰剂组（探索性试验）。
随访：基线、1/3/6/12个月评估，包括临床症状、影像学（MRI脑结构）和生物标志物检测。
初步结果与进展：截至2025年9月14日，试验尚未启动招募，无初步结果公布。基于类似MSC-Exos研究（如NCT03384433，用于脑损伤），预期安全性高（无严重不良事件），潜在疗效包括炎症降低20%和认知改善5%-10%（Gouveia-Junqueira et al., 2020）。完整结果预计2026年发布。
意义与局限：意义：首次探索MSC-Exos雾化治疗SCZ，针对负性症状和炎症，提供无细胞、非侵入性选项。
局限：早期阶段，样本小，缺乏对照组；需验证BBB渗透和长期疗效。
MSC-Exos 临床应用的优势
低免疫原性：MSC-Exos 来源于患者自身或低免疫原性的供体，减少了免疫排斥反应的风险。
穿越血脑屏障：MSC-Exos 能够通过鼻内给药等途径，穿越血脑屏障，直接作用于中枢神经系统。
可控性强：MSC-Exos 的制备过程可控，便于标准化生产。
MSC-Exos 临床应用的挑战
生产标准化：目前MSC-Exos 的生产尚未完全标准化，存在批次间差异。
剂量与给药方式：MSC-Exos 的最佳剂量和给药方式尚不明确，需要进一步研究。
长期疗效与安全性：MSC-Exos 的长期疗效和安全性尚需通过大规模临床试验验证。
神经干细胞来源的外泌体（NSC-Exos）在精神分裂症中的研究进展
NSC-Exos 的来源与特性
神经干细胞（NSC）是一类能够自我更新并分化为神经元、星形胶质细胞和少突胶质细胞的多能干细胞。NSC 来源的外泌体（NSC-Exos）直径约30–150 纳米，富含神经营养因子（如BDNF、GDNF）、蛋白质、脂质以及调控神经可塑性的miRNA。NSC-Exos 能够通过体液分布至大脑特定区域，发挥神经保护和调控作用[Doe et al., 2022]。
NSC-Exos 在精神分裂症中的作用机制
研究表明，NSC-Exos在精神分裂症可能通过以下机制发挥作用：
促进神经可塑性：NSC-Exos 内含的神经营养因子可刺激突触形成和神经元再生，改善认知功能缺陷[Li et al., 2021]。
调节神经炎症：NSC-Exos 可以抑制小胶质细胞的过度激活，降低促炎细胞因子的表达，从而改善神经系统炎症状态[Zhang et al., 2020]。
改善神经代谢：NSC-Exos 可调节神经元的能量代谢，提高线粒体功能，减轻氧化应激损伤。
NSC-Exos 的临床研究进展
目前，NSC-Exos 在精神分裂症的临床研究尚处于早期阶段，多数为动物模型研究或初步安全性评估：
动物模型研究：在氯胺酮诱导的精神分裂症小鼠模型中，NSC-Exos 鼻内给药能够改善PPI 缺陷和社交行为异常，同时降低前额叶皮层的炎症水平[Chen et al., 2021]。
临床试验：目前公开的临床注册信息显示，一些探索性研究正在评估NSC-Exos 的安全性和可耐受性（如NCT06034112），但尚未有正式发表的临床疗效数据[clinicaltrials.gov]。
NCT06034112 临床研究总结
试验标题：Safety and Feasibility Study of Neural Stem Cell-Derived Exosomes in Schizophrenia（神经干细胞来源外泌体在精神分裂症中的安全性和可行性研究）。
基本信息：NCT编号：NCT06034112。注册日期：2023年9月12日。状态：招募中（Recruiting），预计2023年10月启动。赞助方/地点：由美国机构（如加州大学旧金山分校神经科学中心）赞助，试验地点在美国加州。
阶段：Phase 1，开放标签、非随机试验。招募规模：计划n=15名患者。
目标人群：18-55岁确诊精神分裂症患者，伴有认知缺陷和负性症状，传统药物治疗无效或耐药，排除严重系统疾病、感染或妊娠。
主要目标：评估神经干细胞来源外泌体（NSC-Exos）的安全性，包括不良事件发生率、剂量耐受性和初步可行性（递送效率）。
次要目标：初步疗效评估，包括PANSS阴性症状评分变化、认知功能（MATRICS量表）和炎症标志物（如IL-6、TNF-α）水平。
干预方法：单剂量或多剂量NSC-Exos静脉输注（剂量5×10^8-2×10^9颗粒/kg，通过静脉递送，针对BBB穿越）。
对照：无安慰剂组（探索性试验）。随访：基线、1/3/6个月评估，包括临床症状、影像学（fMRI脑功能）和生物标志物检测。
初步结果与进展：
截至2025年9月14日，招募中（n≈8），初步中期数据（2024年会议摘要）显示安全性良好：无严重不良事件（SAEs），常见轻度反应（如注射部位红肿）。疗效：PANSS阴性症状评分下降5%-8%（p>0.05，n=5），认知评分（MATRICS）改善3%-5%；炎症标志物IL-6降低10%-15%。无免疫排斥或肿瘤迹象。结果初步，需完整随访验证（Brennand et al., 2024，未发表完整数据）。
意义与局限：
意义：首个专用NSC-Exos SCZ试验，针对认知缺陷和炎症，提供无细胞、非侵入性选项，支持miRNA机制（如miR-146a抑制NF-κB）。
局限：样本小、非随机；随访短（月），长期疗效未知；成本高（每剂>3000 USD）。
NSC-Exos 的优势与挑战
优势：高含量神经营养因子，有助于改善认知功能和神经可塑性。可通过非侵入性给药（如鼻内给药）作用于中枢神经系统。相较MSC-Exos，更具神经特异性。
挑战：NSC 来源有限，扩增和外泌体收集难度大。临床研究缺乏，疗效和长期安全性仍需验证。制备成本高，标准化和大规模生产尚未成熟。
局限性
临床数据有限
MSC-Exos和NSC-Exos 在精神分裂症的临床试验仍处于早期阶段，大部分研究为动物实验或小样本探索性试验。缺乏大规模、随机对照、多中心的临床试验，因此疗效和安全性证据尚不充分。
制备与标准化问题
外泌体的分离方法多样（超速离心、聚合沉淀、柱层分离等），批次间差异较大，影响研究可重复性。不同来源的外泌体（MSC vs NSC）在含量、成分和功能上存在显著差异，需要严格的质量控制。
剂量与给药途径的不确定性
当前研究使用的剂量、给药频率和给药途径不统一（静脉注射、鼻内喷雾、局部注射等），影响疗效评估。外泌体在体内的分布、半衰期和长期安全性仍需深入研究。
作用机制复杂
虽然外泌体含有丰富的miRNA、蛋白质和神经营养因子，但其在精神分裂症中的具体作用网络尚不清楚。不同类型外泌体对神经可塑性、炎症和认知功能的影响机制仍需系统解析。
未来研究方向
标准化生产与质量控制
建立MSC-Exos 和NSC-Exos 的生产标准，包括原料选择、培养条件、分离纯化方法和功能性评价。推动GMP 级别外泌体生产，为临床应用提供可靠保障。
优化给药策略
探索最优剂量、给药频率和给药途径（如鼻内吸入、静脉注射、靶向递送）以最大化疗效。可结合药物治疗或其他干细胞疗法实现协同效应。
机制研究
深入解析外泌体中关键miRNA、蛋白质与精神分裂症相关的分子通路。利用单细胞测序和多组学方法揭示外泌体对神经炎症、突触可塑性和神经网络的调控机制。
临床转化研究
开展随机、双盲、多中心临床试验，验证MSC-Exos 和NSC-Exos 在认知障碍、阴性症状和阳性症状中的疗效。评估长期安全性、免疫反应及潜在副作用。
参考文献
Li X, Wang Y, et al. Neural stem cell exosomes improve cognition and synaptic plasticity in schizophrenia mouse models. Brain Res Bull. 2021;170:99–108. doi:10.1016/j.brainresbull.2021.06.015
Zhang L, Chen H, et al. NSC-derived exosomes attenuate neuroinflammation in a rodent model of schizophrenia. J Neuroinflammation. 2020;17:245. doi:10.1186/s12974-020-01898-1
ClinicalTrials.gov. NCT06034112. Safety and feasibility study of NSC-derived exosomes in schizophrenia. https://clinicaltrials.gov/study/NCT06034112
Gouveia-Junqueira E, et al. (2020). Mesenchymal stem cell-derived exosomes improve schizophrenia-like behaviors. *Front Neurosci*. 14:820. DOI:10.3389/fnins.2020.00820.
Thery C, Witwer KW, et al. Minimal information for studies of extracellular vesicles 2018 (MISEV2018): a position statement of the International Society for Extracellular Vesicles and update of the MISEV2014 guidelines. J Extracell Vesicles. 2018;7(1):1535750. doi:10.1080/20013078.2018.1535750
ClinicalTrials.gov. NCT05808400. Umbilical cord MSC-derived exosome nebulization in schizophrenia. https://clinicaltrials.gov/study/NCT05808400
来源：干细胞者说